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造血器腫瘍におけるJaks/STATsの制御異常に関する研究

Research Project

Project/Area Number 12213074
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

松村 到  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294083)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北山 等  大阪大学, 医学系研究科, 助手
池田 弘和  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10311755)
金倉 譲  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
Project Period (FY) 2000
Project Status Completed (Fiscal Year 2000)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2000: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Keywords増殖 / STAT5 / ras / v-Src / FLT3
Research Abstract

Jaks/STATs系は多くのサイトカインの下流で細胞の増殖・分化・生存を制御している。また、正常のサイトカインのみでなくBCR/ablやv-Srcなどの癌遺伝子もJaks/STATs系の活性化を誘導することが報告されている。本研究ではこれら癌遺伝子によって活性化されたJaks/STATs系の機能について検討を行った。
v-SrcはマウスIL-3依存性細胞株Ba/F3に造血因子非依存性の細胞増殖・生存をもたらした。このクローンではSTAT3、Ras/MAPK、PI3-Kの恒常的活性化が認められ、このクローンにドミナントネガテイブ(DN)型のSTAT3、Ras、PI3-Kを誘導的に発現させたところv-Src依存性増殖はそれぞれ60%、100%、40%抑制された。これらのDN変異体が細胞増殖を制御する分子の発現に及ぼす影響を検討したところ、DN-STAT3はc-myc、サイクリンD2、サイクリンEの発現を抑制し、DN-Rasはc-myc、サイクリンD2、サイクリンD3の発現を抑制した。これらの結果から、v-Srcによって活性化されたSTAT3とRasは、一部は重複するが、一部は異なった遺伝子の発現誘導を介してv-Src依存性の細胞増殖に寄与すると考えられた。
活性型flt3もマウスIL-3依存性細胞株32Dに造血因子非依存性の細胞増殖をもたらした。野生型flt3を導入した32Dをflt3リガンドで刺激した場合にはSTAT5の活性化はおこらなかったが、活性型flt3を導入した32DではSTAT5の恒常的活性化が認められた。また、活性型flt3による増殖はDN-STAT5、DN-Rasによってそれぞれ50%、60%抑制された。
以上の結果から、v-Srcや活性型flt3などの癌遺伝子によって活性化されたJaks/STATs経路はRas/MAPK系路やPI3-K系路と協調してこれらの癌遺伝子による腫瘍性の細胞増殖に関与すると考えられた。

Report

(1 results)
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All Publications (6 results)

  • [Publications] Matsumura,I., et al.: "Biological significance of GATA-1 activities in Ras-mediated megakaryocytic differentiation of hernatopoietic cell lines."Blood. 96. 2440-2450 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Matsumura,I., et al: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275. 5553-5559 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Tanaka,H., et al: "GATA-1 blocks IL-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin D1 and bcl-2 in a murine myeloid cell Line M1."Blood. 95. 1264-1273 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Yoshida,H., et al: "Integrin-associate protein/CD47 regulates motile activitiy in human B cell lines through CDC42."Blood. 96. 234-241 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Mizuki,M., et al: "Flt3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the ras and STAT5 pathways."Blood. 96. 3907-3914 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Kawasaki,A., et al: "Down-regulation of an ALM-1 kinase couples with megakaryocytic polyploidization of human hematopoietic cells."J.Cell.Biol.. 152. 275-288 (2001)

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Published: 2000-04-01   Modified: 2018-03-28  

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