造血細胞の分化・死の制御とその破綻

• Project/Area Number: 12215019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 平井 久丸 東大, 医学部附属病院, 助教授 (90181130)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 仲野 徹 大阪大学, 微生物学研究所, 教授 (00172370) ; 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• Project Period (FY): 2002 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥258,000,000 (Direct Cost: ¥258,000,000); Fiscal Year 2003: ¥61,000,000 (Direct Cost: ¥61,000,000); Fiscal Year 2002: ¥68,000,000 (Direct Cost: ¥68,000,000); Fiscal Year 2001: ¥70,000,000 (Direct Cost: ¥70,000,000); Fiscal Year 2000: ¥59,000,000 (Direct Cost: ¥59,000,000)
• Keywords: AML1 / 転写因子 / コンディショナル・ノックアウトマウス / 成体型造血 / B細胞分化 / 巨核球分化 / 造血幹細胞 / コンディショナルノックアウトマウス / T細胞分化 / 胸腺内T細胞分化 / 末梢T細胞 / pre-TCR複合体 / TCRβ / 染色体転座 / 急性リンパ性白血病 / 慢性骨髄性白血病 / BCR / ABLキメラ遺伝子 / Philadelphia染色体 / トランスジェニックマウス / 急性転化 / p53遺伝子

Research Abstract

転写因子Runx1(AML1)は急性骨髄性白血病(AML)におけるt(8;21)転座において発見された遺伝子であり、ノックアウトマウスで成体型造血発生の欠如を認め、家族性血小板減少症(FPD/AML)や骨髄異形成症候群(MDS)において変異が認められるなど、造血発生および血球の分化、維持に重要と考えられているが、その成体型造血における意義は必ずしも明らかではない。今回我々はCre-loxP系を用いて成体においてRunx1遺伝子をinducibleに欠損させ得るマウス系統を作成し、その機能を解析した。Runx1遺伝子を欠損させたマウスの末梢血の解析において赤血球系・顆粒球系に大きな異常は認められなかったが、血小板数は正常マウスの1/3〜1/5に減少した。骨髄所見においては小型で未熟な巨核球が著明に増加しており、巨核球分化における多倍体化が障害されることから、Runx1は成体型造血においては特に巨核球の成熟に必須と考えられた。また骨髄の造血前駆細胞のCFUアッセイにおいてはCFU-MegとともにCFU-mix、CFU-GMの増加、c-Kit+Sca-1+Lin-(KSL)分画の細胞数の増加が認められ、Runx1が造血幹細胞の維持においては必ずしも必須ではないこと、およびRunx1の欠損が造血前駆細胞分画の増加若しくは骨髄球系分化の抑制を招来する可能性が考えられた。骨髄移植の系を用い成体マウスの造血系の再構築を評価したところ、Runx1欠損骨髄細胞の移植によりリンパ球分化に障害が認められることから、Runx1はリンパ球分化に必須であると考えられた。

Research Products

• [Publications] Izutsu K: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. 21. 2695-2703 (2002)
• [Publications] Shimizu K: "Integrity of intracellular domain of Notch ligand is indispensable for cleavage required for release of Notch2 intracellular domain"EMBO J.. 21. 294-302 (2002)
• [Publications] Takahashi T: "Analysis of human Vα24+CD8+ natural killer T cells activated by α-galactosylceramide-pulsed monocyte-derived dendritic cells"J. Immunol.. 168. 3140-3144 (2002)
• [Publications] Suzuki T: "MICAL, a novel CasL interacting molecule, associates with vimentin"J. Biol. Chem.. 277. 14933-14941 (2002)
• [Publications] Sata M: "Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis"Nature Med.. 8. 403-409 (2002)
• [Publications] Kunisato A: "HES-1 preserves purified hematopoietic stem cells ex vivo and accumulates side population cells in vivo"Blood. 101. 1777-1783 (2003)
• [Publications] Imai Y: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis"Oncogene. 20. 88-96 (2001)
• [Publications] Izutsu K: "The corepressor CtBP interacts with Evi-1 to repress TGF-β signaling"Blood. 97. 2815-2822 (2001)
• [Publications] Nieda M: "TRAIL expression by activated human CD4+Vα24NKT cells induces in vitro and in vivo apoptosis of human acute myeloid Leukemia cells"Blood. 97. 2067-2074 (2001)
• [Publications] Shimizu K: "Manic fringe and lunatic fringe modify different sites of the Notch2 extracellular region, resulting in different signaling modulation"J. Biol. Chem.. 276. 25753-25758 (2001)
• [Publications] Yasukawa M: "HLA class II-restricted antigen presentation of endogenous bcr-abl fusion protein by chronic myelogenous leukemia-derived dendritic cells to CD4+ T lymphocytes"Blood. 98. 1498-1505 (2001)
• [Publications] Kumano K: "Notch1 inhibits differentiation of hematopoietic cells by sustaining GATA-2 expression"Blood. 98. 3283-3289 (2001)
• [Publications] Honda H: "Acquired loss of p53 induces blastic transformation in p210bcr/abl-expressing hematopoietic cells : a transgenic study for blast crisis of human CML."Blood. 95. 1144-1150 (2000)
• [Publications] Kurokawa M: "The Evi-1 oncoprotein inhibits c-Jun N-terminal kinase and prevents stress-induced cell death."EMBO J. 19. 2958-2968 (2000)
• [Publications] Shimizu K: "Binding of Delta1, Jagged1, and Jagged2 to Notch2 rapidly induces cleavage, nuclear translocation and hyperphosphorylation of Notch2"Mol.Cell.Biol.. 20. 6913-6922 (2000)
• [Publications] Yamagata T: "Acetylation of GATA-3 affects T-cell survival and homing to secondary lymphoid organs."EMBO J.. 19. 4676-4687 (2000)
• [Publications] Imai Y: "Mutations of the AML1 gene in patients with myeloblastic syndrome and their functional implications in leukemogenesis."Blood. 96. 3154-3160 (2000)
• [Publications] Imai Y: "Mutations of the Smad4 gene in acute myelogeneous leukemia and their functional implications in leukemogenesis."Oncogene. 20. 88-96 (2001)