PI3K-Akt経路による癌化メカニズムの解析

• Project/Area Number: 12215021
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 後藤 由季子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (70252525)
• Project Period (FY): 2000 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥70,700,000 (Direct Cost: ¥70,700,000); Fiscal Year 2004: ¥15,100,000 (Direct Cost: ¥15,100,000); Fiscal Year 2003: ¥13,600,000 (Direct Cost: ¥13,600,000); Fiscal Year 2002: ¥14,000,000 (Direct Cost: ¥14,000,000); Fiscal Year 2001: ¥17,000,000 (Direct Cost: ¥17,000,000); Fiscal Year 2000: ¥11,000,000 (Direct Cost: ¥11,000,000)
• Keywords: Akt / がん遺伝子 / Mdm2 / 細胞運動 / ガン遺伝子 / p53 / アポトーシス / AKT / 生存 / ガン

Research Abstract

哺乳類Aktは種々の癌組織において発現・活性上昇が頻繁に検出されており、癌化との密接なつながりが示唆されている。Aktには非常に強い生存促進能があり、これが例えばDNA損傷を受けた細胞の生存を促進し癌化に貢献すると考えられている。我々は以前に、DNA損傷による細胞死において主要な役割を果たすp53の分解に関与するMdm2をAktが直接にリン酸化し、活性化する事を報告した。しかしながらp53の発現していない細胞においてもAktはDNA損傷による細胞死を抑制した。DNA損傷によって活性化するp53非依存的な細胞死誘導分子としてE2F1が知られている。実際p53の発現していない癌細胞Saos-2において、E2F1をRNA干渉法でノックダウンするとDNA損傷による細胞死が阻害された。本研究において我々は、Aktによってリン酸化されたMdm2は、E2F1に対するユビキチンリガーゼとして働き、E2F1をユビキチン化して分解することを見いだした。Aktの活性化によりE2F1の半減期は短くなり、逆に内在性Mdm2をノックダウンするとE2F1が安定化した。Aktによる癌化誘導におけるMdm2の重要性は今後の検討課題である。本研究ではまた、癌の悪性化に関連してAktによる細胞運動性の制御メカニズムについても検討を行い、細胞移動先端におけるリン脂質PIP3のポジティブフィードバックにAktが関与することを見いだした。

Research Products

• [Journal Article] Stage-dependent fate determination of neural precursor cells in mouse forebrain. (2005)
  • Author(s): Hirabayashi, Y.et al.
  • Journal Title: Neurosci.Res. (印刷中)
• [Journal Article] Notch promotes survival of neural precursor cells via mechanisms distinct from those regulating neurogenesis. (2004)
  • Author(s): Oishi, K.et al.
  • Journal Title: Dev.Biol. 276 Pages: 172-184
• [Journal Article] Hes binding to STAT3 mediates crosstalk between Notch and JAK-STAT signaling. (2004)
  • Author(s): Kamakura, S.et al.
  • Journal Title: Nat.Cell Biol. 6 Pages: 547-554
• [Journal Article] JNK promotes Bax translocation to mitochondria through phosphorylation of 14-3-3 proteins. (2004)
  • Author(s): Tsuruta, F.et al.
  • Journal Title: EMBO J. 23 Pages: 1889-1899
• [Journal Article] The Wnt-beta-catenin pathway directs neuronal differentiation of cortical neural precursor cells. (2004)
  • Author(s): Hirabayashi, Y.et al.
  • Journal Title: Development 131 Pages: 2791-2801
• [Journal Article] The sox-2 regulatory regions display their activities in two distinct multipotent stem cells. (2004)
  • Author(s): Miyagi, S.et al.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol. 24 Pages: 4207-4220
• [Publications] Tsuruta, F.et al.: "JNK promotes Bax translocation to mitochondria through phosphorylation of 14-3-3 proteins"EMBO J.. (in press). (2004)
• [Publications] Hirabayashi, Y.et al.: "The Wnt-beta-catenin pathway directs neuronal differentiation of cortical neural precursor cells"Development. (in press). (2004)
• [Publications] Miyagi, S.et al.: "The sox-2 regulatory regions display their activities in two distinct multipotent stem cells"Mol.Cell.Biol.. (in press). (2004)
• [Publications] Higuchi, M.et al.: "The phosphatidylinositol-3 kinase (P13K)-Akt pathway suppresses neurite branch formation in NGF-treated PC12 cells"Genes Cells. 8. 657-669 (2003)
• [Publications] Suzawa, M.et al.: "Cytokines suppress adipogenesis and PPAR-gamma function through the TAK1/TAB1/NlK cascade"Nat.Cell Biol.. 5. 224-230 (2003)
• [Publications] Fujishiro, M.et al.: "Three Mitogen-Activated Protein kinases inhibit Insulin signaling by different mechanisms in 3T3-L1 adipocytes"Mol.Endocrinology. 17. 487-497 (2003)
• [Publications] Sakoda, H.et al.: "Differing roles of Akt and SGK in glucose metabolism, DNA synthesis and oncogenic activity"J.Biol.Chem.. 278. 25802-25807 (2003)
• [Publications] Katome, T.et al.: "Use of RNA-interference-mediated gene silencing and adenoviral overexpression to elucidate the roles of AKT/PKB-isoforms in insulin actions"J.Biol.Chem.. 278. 28312-28323 (2003)
• [Publications] 増山典久: "神経系細胞の生存シグナル"実験医学 増刊. 21・2. 258-264 (2003)
• [Publications] Ogawara, Y. et al.: "Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53"J. Biol. Chem.. 277. 21843-21850 (2002)
• [Publications] Tsuruta, F. et al.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"J. Biol. Chem.. 277. 14040-14047 (2002)
• [Publications] Shinohara, M. et al.: "SWAP-70 is a guanine-nucleotide-exchange factor that mediates signalling of membrane ruffling"Nature. 416. 759-763 (2002)
• [Publications] 鎌倉 幸子: "神経系前駆細胞の生存と死の制御"神経研究の進歩. 46. 194-201 (2002)
• [Publications] 吉松 剛志: "神経系前駆細胞の生存に関する分子機構"医学のあゆみ. 201. 391-394 (2002)
• [Publications] Tsuruta, F., Masuyama, N., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"J. Biol. Chem.. (in press).
• [Publications] Higuchi, M., Masuyama, N., Suzuki, A., Gotoh, Y.: "Akt mediates Rac/Cdc42-Regulated Cell Motility in Growth Factor-Stimulated Cells and in Invasive PTEN-Knockout Cells"Curr. Biol.. 11. 1958-1962 (2001)
• [Publications] Morishima, Y., Gotch, Y., Barrett, T., Takano, H., Davis, R.J., Shirasaki, Y., Greenberg, M.E.: "β-amyloid induces neuronal apoptosis via a mechanism that involves the c-Jun N-terminal kinase pathway and the induction of Fas ligand"J. Neurosci.. 21. 7551-7560 (2001)
• [Publications] Masuyama, N., Oishi, K., Mori, Y., Ueno, T., Takahama Y., Gotoh, Y.: "Akt Inhibits the Orphan Nuclear Receptor Nur77 and T cell Apoptosis"J. Biol. Chem.. 276. 32799-32805 (2001)
• [Publications] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "Caspase Cleavage of MST1 Promotes Nuclear Translocation and Chromatin Condensation"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 10148-10153 (2001)
• [Publications] Graves, J.D., Draves, K.E., Gotoh, Y., Krebs, E.G., Clark, E.A.: "Both phosphorylation and caspase-mediated cleavage contribute to regulation of the Ste-20-like Protein Kinase Mst1 during CD95/Fas-induced apoptosis"J. Biol. Chem.. 276. 14909-14915 (2001)
• [Publications] Fujishiro, M., Gotoh, Y., Katagiri, H., Sakoda, H., Ogihara, T., Anai, M., Onishi, Y., Ono, H., Funaki, M., Inukai, K., Fukushima, Y., Kikuchi, M., Oka, Y., Asano, T.: "MKK6/3 and p38 MAPK Pathway Activation is not Necessary for Insulin-Induced Glucose Uptake, but Regulates Glucose Transporter Expression"J. Biol. Chem.. 276. 19800-19806 (2001)
• [Publications] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"Genes to Cells.. 6. 519-530 (2001)
• [Publications] 大石 康二, 後藤 由季子: "神経生存と死のシグナル伝達"医学のあゆみ. 198. 345-348 (2001)
• [Publications] 後藤 由季子, 松本 邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)
• [Publications] 後藤 由季子, 浦 誠司: "JNK経路と細胞死制御"実験医学. 19. 1839-1844 (2001)
• [Publications] 砂澤 裕子, 増山 典久, 後藤 由季子: "Aktによる生存シグナル伝達の分子機構"実験医学増刊号/アポトーシス研究の新たな挑戦. 19. 1708-1712 (2001)
• [Publications] Fujishiro,M.: "MKK6/3 and p38 MAPK Pathway Activation is not Necessary for Insulin-Induced Glucose Uptake, but Regulates Glucose Transporter Expression"J.Biol.Chem.. (in press). (2001)
• [Publications] Ura,S.: "MST1-JNK promotes apoptosis via caspase-dependent and -independent pathways"Genes to Cells. (in press). (2001)
• [Publications] 後藤由季子: "細胞死の分子メカニズム-多様性への理解-"Molecular Medicine. 37. 384-390 (2000)
• [Publications] 鶴田文憲: "生存シグナルとアポトーシスシグナルのクロストーク"実験医学. 18. 1384-1390 (2000)
• [Publications] 浦誠司: "PI3K-Akt経路のシグナル伝達"現代科学. 増刊37. 95-103 (2000)
• [Publications] 森靖典: "サバイバルシグナルとアポトーシス-生のシグナル:Aktを中心に-"Apoptosis Watch for Cancer Chemotherapy. 3. 14-15 (2000)