TGFβ情報伝達におけるレセプター複合体形成異常と発癌機構

• Project/Area Number: 12215118
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 塚崎 智雄 長崎大学, 医学部, 講師 (50315230)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 俊一 長崎大学, 医学部, 教授 (30200679) ; 大津留 晶 長崎大学, 医学部, 助手 (00233198) ; 難波 裕幸 長崎大学, 医学部, 助教授 (80237635)
• Project Period (FY): 2000
• Project Status: Completed(Fiscal Year 2000)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost : ¥3,000,000); Fiscal Year 2000 : ¥3,000,000 (Direct Cost : ¥3,000,000)
• Keywords: TGFβ / SARA / Smad / FYVEドメイン / シグナル伝達 / 発癌

Research Abstract

Smad Anchor for Receptor Activation(SARA)はTGFβシグナル伝達において重要な因子であるSmad-をレセプターにrecruitするための介在因子であり、その中央部に膜結合のためのFYVEドメインとSmadとの結合のためのSBDを有する。我々はTGFβ不応性の癌細胞にこれらドメインの遺伝子異常があるのではないかと考え、ヒト由来細胞株や各種の生体癌組織を用い、SSCPによるスクリーニングとそれに引き続くダイレクトシークエンスを行った。その結果、20例中3例の大腸癌と27例中1例の乳癌組織からFYVEドメインに点変異が存在することを確認した。変異は725Val→Ala,716His→Argであり、当然single nucleotide polymorphismに基ずくものの可能性は否定できないが、これらの変異がSARAの機能に何らかの影響を与えている可能性をみるため、同じ変異をSARAの発現ベクターに導入し、各種機能解析を行った。細胞内局在、Smad2,3との結合そしてルシフェラーゼアッセイによるシグナル伝達等について検討したが、今のところ野生型に較べて、特に明らかな反応の相違は見出せなかった。今後はアデノウイルス系の発現ベクターを構築し、レセプターの細胞内internalizationを検討する予定である。また生細胞における変異株を同定し、生理条件下での反応性の相違の有無について検討していく予定である。今後さらに検討を重ねることで発癌のメカニズムの一端としてTGFβシグナル伝達異常の関与を明らかにしたいと考えている。

Research Products

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