放射線誘発アポトーシスをターゲットとした治療法の開発

• Project/Area Number: 12217022
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University (2001-2004); Gunma University (2000)
• Principal Investigator: 三橋 紀夫 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20008585)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋元 哲夫 群馬大学, 医学部, 講師 (10261851) ; 前林 勝也 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (60332350) ; 那須 佐知子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50292602) ; 村松 博之 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (30302459) ; 桜井 英幸 群馬大学, 医学部, 助手 (50235222) ; 長谷川 正俊 群馬大学, 医学部, 講師 (50251111)
• Project Period (FY): 2000 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥42,200,000 (Direct Cost: ¥42,200,000); Fiscal Year 2004: ¥9,300,000 (Direct Cost: ¥9,300,000); Fiscal Year 2003: ¥8,800,000 (Direct Cost: ¥8,800,000); Fiscal Year 2002: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2001: ¥8,100,000 (Direct Cost: ¥8,100,000); Fiscal Year 2000: ¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000)
• Keywords: 放射線感受性 / 放射線増感 / アポトーシススグナル / 細胞生存シグナル / 分子標的薬剤 / Hsp90シャペロンコンプレックス / ヒストン脱アセチル化 / アポトーシス / 温熱感受性 / 分子標的 / クライアント蛋白 / 放射線誘発アポトーシス / チロシンキナーゼ受容体 / 上皮細胞増殖因子受容体(EGFR) / 生存シグナル / 低酸素 / p53がん抑制遺伝子 / 細胞接着

Research Abstract

アポトーシスのシグナル伝達機構ならびに細胞増殖のシグナル伝達機構を標的とした放射線増感の可能性についてさらに検討するとともに、Hsp90シャペロンコンプレックスやヒストン脱アセチル化など放射線感受性増強のための新たな分子標的の探索とその機構の解明を行い、以下の結論を得た。1)ホルモン感受性前立腺癌においてアンドロゲン受容体を介した増殖刺激は放射線感受性の低下を誘導するが、Hsp90シャペロンコンプレックスの阻害により相乗的な放射線増感効果が認められ、Hsp90シャペロンコンプレックスはホルモン感受性前立腺癌においても放射線応答に重要な役割を果たしていた。2)ヒストン脱アセチル化の阻害はp53非依存性のアポトーシスに加えて、生存シグナル伝達という放射線抵抗性に働くひとつのファクターを抑制できることが明らかとなった。3)上皮細胞増殖因子受容体であるEGFRならびにHER2/neuの2つの受容体からのシグナルを同時に阻害することで相乗的な放射線感受性の増強が得られるかどうかをEGFRならびにHER2/neuの2つの受容体を発現するA431細胞株を用いて検索したところ、ZD1839はEGFRのりん酸化を抑制するだけでなく、HER2/neuのりん酸化をも抑制した。また、EGFRとHER2/neuを同時阻害することによって相乗的な放射線感受性の増強が認められ、受容体の複数阻害によって効率的な放射線増感をもたらす可能性が明らかとなった。4)放射線照射により異なる放射線感受性を有するPNET細胞株を樹立し、放射線応答の違いに関して遺伝子発現の相違をマイクロアレイで検討すると、通常状態で抵抗性株に発現の高い遺伝子として11種類の遺伝子が、抵抗性株に発現の低い遺伝子として11種類の遺伝子が明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Selective inhibition of survival signal transduction pathways enhanced radiosensitivity in human esophageal cancer cell lines in vitro. (2004)
  • Author(s): Akimoto, T., Mitsuhashi, N., et al.
  • Journal Title: Anticancer Res. 24(2B) Pages: 811-819
• [Journal Article] Expression of hypoxic-inducible factor 1 alpha predicts metstasis-free survival after radiation therapy alone in stage IIIB cervical squamous cell carcinoma. (2004)
  • Author(s): Ishikawa, H., Mitsuhashi, N., et al.
  • Journal Title: Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 60(2) Pages: 513-521
• [Journal Article] Radicicol potentiates heat induced cell killing in a human oesophageal cancer cell line: the Hsp90 chaperone complex as a new molecular target for enhancement of thermosensitivity. (2004)
  • Author(s): Akimoto, T., Mitsuhashi, N., et al.
  • Journal Title: Int.J.Radiat.Biol. 80(7) Pages: 483-492
• [Journal Article] Rectal bleeding after hyperfractionated radiotherapy for prostate Cancer; Correlation between clinical and dosimetric parameters and the incidence of grade 2 or worse rectal bleeding. (2004)
  • Author(s): Akimoto, T., Mitsuhashi, N., et al.
  • Journal Title: Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 15;60(4) Pages: 1033-1039
• [Journal Article] A heat shock protein 90(HSP90)chaperone complex inhibitor, Radicicol, Potentiated radiation-induced cell killing in a hormone-sensitive prostate cancer cell line through degradation of the androgen receptor.
  • Author(s): Harashima, K., Akimoto, T., Mitsuhashi, N., et al.
  • Journal Title: Int.J.Radiat.Biol. (in press)
• [Journal Article] Histone deacetylase (HDAC) inhibitor potentiated radiation-induced cell killing through induction of p53-independent apoptosis.
  • Author(s): Akimoto, T., Mitsuhashi, N., et al.
  • Journal Title: Int.J.Radiat.Biol. (in press)
• [Publications] Kitamoto, Y., Sakurai, H., Mitsuhashi, N., Akimoto, T.et al.: "Caffeine diminishes cytotoxic effects of paclitaxel on a human lung adenocarcinoma cell line."Cancer Lett.. 191(1). 101-107 (2003)
• [Publications] Takahashi, T., Mitsuhashi, N., Akimoto, T., Matsumoto, H.et al.: "Interaction of radiation and etoposide on two cell lines with different radiosensitivities in vitro."Anticancer Res.. 23(4). 3459-3464 (2003)
• [Publications] Nonaka, T., Akimoto, T., Mitsuhashi, N., Tamaki, Y.et al.: "Changes in the number of HSF1 positive granules in the nucleus reflects heat shock semiquantitatively."Cancer Lett.. 202(1). 89-100 (2003)
• [Publications] Nonaka, T., Akimoto, T., Mitsuhashi, N., Tamaki, Y.et al.: "Changes in the localization of heat protein 72 correlated With development of thermotolerance in human esophageal cancer cell line."Anticancer Res.. 23(6). 4677-4687 (2003)
• [Publications] Akimoto, T., Nonaka, T., Matsumoto, H., Mitsuhashi, N.et al.: "Selective inhibition of survival signal transduction pathways enhanced radiosensitivity in human esophageal cancer cell lines in vitro."Anticancer Res.. (in press).
• [Publications] kimoto, T., Ishikawa, H., Nonaka, T., Harashima, K., Mitsuhashi, N.et al.: "Histone deacetylase (HDAC) inhibitor potentiated radiation-induced cell killing through induction of p53-independent apoptosis."Int, J, Radiat, Biol.. (in press).
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫, 長谷川正俊, 桜井英幸, 前林勝也, 他: "集学的癌治療とapoptosis.集学的癌治療の研究と臨床"篠原出版新社. 8 (2002)
• [Publications] Tamaki, Y., Mitsuhashi, N., Sakurai, H., Mohammad, S, I., et al.: "Combined Effect of Hyperthermia at 42 ℃ and Irradiation Dose of 2Gy on Two Rat Yolk Sac Tumor Cell Lines with Different Radiao-thermosensitivity In Vitro"Anticancer Res.. 22(6A). 3143-3148 (2002)
• [Publications] Saitoh, J., Sakurai, H., Suzuki, Mitsuhashi, N., et al.: "Correlations between in vivo tumor weight, oxygen pressure, ^<31>P NMR spectroscopy, hypoxic microenviroment marking by beta-D-iodinated azomycin galactopyranoside(beta-D-IAZGP), and radiation sensitivity"Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 54(3). 903-909 (2002)
• [Publications] Imai, R., Akimoto, T., Maebayashi, K., Mitsuhashi, N., et al.: "Signal transduction pathway to low-dose radiation-induced apoptosis in peripheral PNET cells"Anticancer Res.. 22(5). 2741-2747 (2002)
• [Publications] Nasu, S., Milas, L., Kawabe, S., et al.: "Enhancement of radiotherapy by oleandrin is a caspase-3 dependent process"Cancer Lett.. 185(2). 145-151 (2002)
• [Publications] Akimoto, T., Nonaka, T., Kitamoto, Y., et al.: "Heat shock protein 90 (Hsp90) chaperone complex : A molecular target for enhancement of thermosensitivity and radiosensitivity"Jpn.J.Hyperthrmic Oncol.. 18(3). 131-142 (2002)
• [Publications] Kitamoto, Y., Sakura, H., Mitsuhashi, N., et al.: "Caffeine diminishes cytotoxic effects of paclitaxel on human lung adenocarcinoma cell line"Cancer Lett.. (in press).
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫 他: "集学的癌治療とapoptosis. 加納永一監修 集学的癌治療の研究と臨床"篠原出版新社. 136-146 (2002)
• [Publications] Milas L., Akimoto T., Hunter M.S., Mason K.A., et al.: "Relationship between cyclin D1 expression and poor radioresponse of murine carcinoma"Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 52(2). 514-521 (2002)
• [Publications] Akimoto T., Nonaka T., Ishikawa H., Sakurai H., Mitsuhashi N., et al.: "Genistein, a tyrosine kinase inhibitor, enhanced radiosensitivity in human esophageal cancer cell lines in vitro"Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 50(1). 195-201 (2001)
• [Publications] Ishikawa H., Mitsuhashi N., Sakurai H., Maebayashi K., Niibe H.: "The effects of p53 status and human papillomavirus infection on the clinical outcome of patients with stage IIIB cervical carcinoma treated with radiation alone"Cancer. 91(1). 80-89 (2001)
• [Publications] Sakurai H., Mitsuhashi N., Takahashi M., Akimoto T., et al.: "Analysis of reccurence of squamous cell carcinoma of the uterine cervix after definitive radiation therapy alone"Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 50(5). 1136-1144 (2001)
• [Publications] Islam M S., Mitsuhashi N., Akimoto T., Sakurai H., et al.: "Hyperthermia-induced apoptosis in two rat yolk sac tumor cell lines with different radiothermosensitivity in vitro"Oncology Rep.. 8(3). 501-507 (2001)
• [Publications] Kurosaki H., Sakurai H., Mitsuhashi N., Akimoto T., Furuta M., et al.: "Biological cell survival mapping for radiofrequency intracavitary hyperthermia combined with simultaneous high dose-rate intracavitary irradiation"Jpn.J.Cancer Res.. 92(2). 92-102 (2001)
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫, 長谷川正俊, 桜井英幸, 石川 仁, 他: "集学的治療の研究と臨床:集学的治療とアポトーシス"篠原出版新社(印刷中). (2002)
• [Publications] Akimoto,T.,Nonaka,T.,Ishikawa,H.,Mitsuhashi,N., et al.: "Genistein, a tyrosine kinase inhibitor, enhanced radiosensitibity in human esophageal cancer cell lines in vitro."Int.J.Radiat.Oncol.biol.Phys.. (in press). (2001)
• [Publications] Islam,M.S.,Mitsuhashi,N.,Akimoto,T.,Sakurai,H., et al.: "Hyperthermia-induced apoptosis in two rat yolk sac tumor cell lines with different radiothermosensitivities in vitro."Oncology Rep.. (in press). (2001)
• [Publications] Ishikawa,H.,Mitsuhashi,N.,Sakurai,H.,Maebayashi,K.,Niibe,H.: "The effects of p53 status and human papillomavirus infection on the clinical outcome of patients with stage IIIB cervical carcinoma treated with radiation therapy alone."Cancer. 91(1). 80-s89 (2001)
• [Publications] Higuchi,K.,Mitsuhashi,N.,Saitoh,J.,Maebayashi,K.,Akimoto,T.,Niibe,H: "Caffeine enhanced radiosensitivity of rat tumor cells with a mutant-type p53 by inducin apoptosis in a p53-independent manner."Cancer Lett.. 152(2). 157-162 (2000)
• [Publications] Toda,H.,Hasegawa,M.,Hayakawa,K.,Kawashima,M.,Mitsuhashi,N., et al.: "Experimental induction of apoptosis by a combination of etoposide and radiation treatment."Anticancer Res.. 20(1A). 165-170 (2000)
• [Publications] Sakurai,H.,Mitsuhashi,N.,Takahashi,M.,Niibe,H., et al.: "Radiation therapy for elderly patient with squamous cell carcinoma of the uterine cervix."Gynecol.Oncol.. 77(1). 116-120 (2000)