海洋無脊椎動物からの血管新生阻害剤の探索

• Project/Area Number: 12217041
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中尾 洋一 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (60282696)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松永 茂樹 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (60183951)
• Project Period (FY): 2000
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2000)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2000: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: 血管新生 / MT1-MMP / 阻害剤 / 海洋無脊椎動物

Research Abstract

新しいがん治療薬の開発を目指して、海洋無脊椎動物を対象に血管新生阻害物質の探索を行った。
本年度の研究では、血管内皮細胞の管腔形成に対する阻害活性、および内皮細胞の遊走に関与する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)に対する阻害活性を指標としてスクリーニングを行い、浮かび上がったサンプルから活性本体の単離と構造決定を行った。
1.管腔形成阻害活性化合物
2種の鹿児島県産海綿から既知の4化合物hexa-、hepta-、octaprenyl hydroquinone、およびjaspamide Aを得た。これらの化合物はそれぞれ、1.0-4.0および0.1ug/mLの濃度で管腔形成阻害活性を示した。
2.MT1-MMP阻害剤
鹿児島県産海綿から活性物質として既知化合物ancorinoside Aとともに3種の新規誘導体ancorinosides B-Dを単離構造決定した。これらはMT1-MMPに対してIC_<50>180-500ug/mLの阻害活性を示した。さらに、ancorinosides Bは20ug/mLの濃度で管腔形成阻害活性を示した。
高知県産海綿から活性物質として2種の化合物、haplosamate Aとその新規誘導体を単離構造決定した。これらはMT1-MMPに対してそれぞれIC_<50>150および160ug/mLの阻害活性を示した。
既知化合物としては、静岡県産海綿からhalistanol sulfate(IC_<50>1.0ug/mL)を、また鹿児島県産海綿からはavaroneおよびavarol(IC_<50>0.5および10ug/mL)をMT1-MMP阻害剤として単離した。
本年度の研究を通して得られた有望な化合物については、文部省がん特定総合がん・制がん剤のスクリーニング委員会にin vivoでの抗血管新生阻害活性試験を依頼中である。

Research Products

• [Publications] Fujita,M.: "Isolation and structure elucidation of two phosphorylated sterol sulfates, MT1-MMP inhibitors from a marine sponge Cribrochalina sp. : revision of the structures of haplosamates A and B"Tetrahedron. (In press).
• [Publications] Fujita,M.: "Ancorinosides B-D, inhibitors of membrane type 1 matrix metalloproteinase(MT1-MMP), from the marine sponge Penares sollasi Thiele"Tetrahedron. (In press).
• [Publications] Nakao,Y.: "Calyceramides A-C, neuraminidase inhibitory sulfated ceramides from the marine sponge Discodermia calyx"Tetrahedron. (In press).
• [Publications] Warabi,K.: "Dogger Bank Itch revisited : isolation of (2-hydroxyethyl) dimethylsulfoxonium chloride from the marine sponge Theonella aff. mirabilis as a cytotoxic constituent"Comp.Biochem.Physiol.Part B. 128. 27-30 (2001)
• [Publications] Nakao,Y.: "Miraziridine A, a novel cysteine protease inhibitor from the marine sponge Theonella aff. mirabilis"J.Am.Chem.Soc.. 122. 10462-10463 (2000)
• [Publications] Nakao,Y.: "Penarolide sulfates A_1, and A_2, new α-glucosidase inhibitors from a marine sponge Penares sp."Tetrahedron. 56. 8977-8987 (2000)