摂食行動に関与する新規神経ペプチド、オレキシンの生理作用に関する研究

• Project/Area Number: 12307002
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 後藤 勝年 筑波大, 基礎医学系, 教授 (30012660)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松崎 一葉 筑波大学, 社会医学系, 助教授 (10229453) ; 三輪 佳宏 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (70263845) ; 桜井 武 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055)
• Project Period (FY): 2000 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥42,590,000 (Direct Cost: ¥36,500,000、Indirect Cost: ¥6,090,000); Fiscal Year 2002: ¥12,740,000 (Direct Cost: ¥9,800,000、Indirect Cost: ¥2,940,000); Fiscal Year 2001: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000); Fiscal Year 2000: ¥16,200,000 (Direct Cost: ¥16,200,000)
• Keywords: オレキシン / ox1受容体 / ox2受容体 / 摂食行動 / ナルコレプシー / 覚醒 / OXI受容体 / OX2受容体

Research Abstract

オレキシンは近年同定された神経ペプチドで、視床下部外側野の非常に限られた神経細胞において発現しており、摂食行動や睡眠/覚醒の制御などの重要な生理機能を担うと考えられている。本研究では遺伝子工学的手法を用いて、オレキシン神経特異的に外来遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作成し、オレキシン神経細胞の生理的役割の解明を行った。オレキシン神経細胞のみを脱落させたataxin-3/orexinマウスは睡眠・覚醒制御に異常が観察され、プレプロオレキシン欠損マウスと同様のナルコレプシー様症状を呈することを明らかとした。このマウスはヒトナルコレプシーにもっとも近いモデルマウスとして今後の治療薬開発などに有用なツールとなることが期待される。また、このマウスは10週齢以降に、摂食量が低下しているにも関わらず肥満傾向を示すため、オレキシン神経細胞は代謝調節にも関わっていることが明らかとなった。
オレキシン神経細胞特異的に緑色蛍光たんぱく質を発現させたEGFP/orexinマウスを用いてオレキシン神経細胞の電気生理学的解析を行った。オレキシン神経細胞を単離した後に、パッチクランプ法を用いて、その神経細胞の特徴を明らかにした。オレキシン神経細胞は細胞外液グルコース濃度に応じて、神経活動を変化させるグルコース感受性神経細胞であることを明らかとした。また、末梢由来の摂食調節因子であるレプチンやグレリンによっても活動が制御されており、オレキシン神経細胞は末梢の栄養状態を感知して、覚醒レベルを調節する役割を持った神経細胞である可能性を示した。

Research Products

• [Publications] Nanmoku T, Sakurai T, Yamanaka A, Goto K: "Effects of orexin on cultured porcine adrenal medullary and cortex cells."Regul.Pept.. 104(1-3). 125-130 (2002)
• [Publications] Matsuzaki I, Sakurai T, Yanagisawa M, Goto K.: "Involvement of the serotonergic system in orexin-induced behavioral alterations in rats."Regul.Pept.. 104(1-3). 119-123 (2002)
• [Publications] Yamanaka A, Tsujino N, Goto K, Sakurai T: "Orexins Activate Histaminergic Neurons Via the Orexin 2 Receptor."Biochem Biophys Res Commun. 290(4). 1237-1245 (2002)
• [Publications] Hara J, Beuckmann CT, Goto K, Sakurai T: "Genetic ablation of orexin neurons in mice results in narcolepsy,hypophagia,and obesity."Neuron. 30(2). 345-354 (2001)
• [Publications] Nakamura T, Goto K, Sakurai T: "Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system."Brain Res.. 873(1). 181-187 (2000)
• [Publications] Yamanaka A, Kunii K, Matsuzaki I, Miwa Y, Goto K: "Orexin-induced food intake involves neuropeptide Y pathway."Brain Res.. 859(2). 404-409 (2000)
• [Publications] Nakamura T.: "Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system."Brain.Res.. 873. 181-187 (2000)
• [Publications] Yamanaka A: "Orexin-induced food intake involves neuropeptide Y pathway."Brain.Res.. 24. 404-409 (2000)
• [Publications] Yamanaka A.: "Chronic intracerebroventricular administration of orexin-A to rats increases food intake in daytime, but has no effect on body weight."Brain.Res.. 849. 248-252 (1999)
• [Publications] Sakurai T.: "Structure and function of human prepro-orexin gene."J.Biol.Chem.. 274. 17771-17776 (1999)
• [Publications] Nambu T.: "Distribution of Orexin Neurons in the Adult Rat Brain."Brain Res.. 827. 243-260 (1999)
• [Publications] Sakurai T.: "Orexins and orexin receptors : A family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior."Cell. 92. 573-585 (1998)