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変異導入受容体を利用したプロスタノイド受容体のリガンド認識構造の解明

Research Project

Project/Area Number 12770057
Research Category

Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field General medical chemistry
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

小林 拓也  京都大学, 医学研究科, 助手 (20311730)

Project Period (FY) 2000 – 2001
Project Status Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
Keywords変異 / プロスタノイド / 受容体 / プロスタサイクリン / プロスタグランジン / リガンド結合
Research Abstract

PGは、プロスタン酸を基本構造とし、五員環の9、11位に存在する官能基(oxo-、hydroxyl-基)と側鎖の二重結合数によって分類される。即ち、五員環構造よりD、E、F、Iの4タイプとオキサン環を持つTXに、側鎖構造の二重結合数より1、2、3の3シリーズに分類される。受容体はこの僅かな構造の違いを識別するが、どのアミノ酸残基が識別しているのか全く分かっていない。
キメラ受容体を用いた解析により、側鎖構造と五員環構造を識別する部位は別々に存在していることが明らかとなった。五員環構造の識別には第1〜3膜貫通領域が、側鎖構造の識別には第6、7膜貫通領域が、各々関与していることが示唆された(Kobayashi, T. et al. J. Biol. Chem., 272, 15154-15160, 1997)。次に、五員環構造識別部位を限定するために、さらにキメラ受容体を作成した。その結果、五員環構造の識別には第1膜貫通領域から第1細胞外ループが関与していることを明らかにした。また、DPの第2膜貫通領域と第1細胞外ループをIPに置き換えると、iloprostのみ結合した。次に、このキメラ受容体を用いてアミノ酸変異受容体を作成した。機能的に同一のグループに属AするDP、EP2、IPのアミノ酸配列を比較した。DPとEP2で共通でIPと異なるアミノ酸残基に注目し、DPの第2膜貫通領域のLeu83とLys75が各々iloprost結合を排除し、PGD_2の結合親和性を高めることが明らかとなった。また、IPとEP2で共通でDPと異なるアミノ酸残基に注目し、IPの第1膜貫通領域のSer50が五員環構造識別の選択性の低さに関与していることが明らかとなった。

Report

(2 results)
  • 2001 Annual Research Report
  • 2000 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All Other

All Publications (6 results)

  • [Publications] Kobayashi T. et al.: "Aminoacid residues conferring ligand binding properties of prostaglandin I and prostaglandin D receptors"J. Biol. Chem.. 275. 24294-24303 (2000)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Matsuoka T, et al.: "Prostaglandin D_2 as a mediator of allergic asthma"Science. 287. 2013-2017 (2000)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Mizoguchi A, et al.: "Dominaut localization of prostaglandin D receptors on arachnoid trabecularcells in mouse basal forebrain and their in volvement in the regulation of non-rapid eye movement"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 11674-11679 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Minami T, et al.: "Characterization of EP receptor Subtypes responsible for prostaglandin E_2-induced pain responses by use of EP1 and EP3 receptor knockout mice"Br. J. Pharmacol.. 133. 438-444 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Kobayashi,T. et.al.: "Amino acids residues conferring ligand binding properties of prostaglandin I and prostaglandin D receptors"J.Biol.Chem.. 275. 24294-24303 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Matsuoka T. et.al.: "Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma"Science. 287. 2013-2017 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2016-04-21  

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