| Project/Area Number |
12770078
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Pathological medical chemistry
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
平林 美穂 筑波大学, 農林学系, 講師 (60311312)
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| Project Period (FY) |
2000 – 2001
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2001)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | ポリグルタミン / 神経変性疾 / 細胞死 / 凝集体 / vacuoles / 神経変性疾患 / 核内封入体 / Lewy小体 |
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| Research Abstract |
多くの神経変性疾患において、障害をうける脳神経には原因遺伝子産物である異常に折りたたまれたタンパク質が凝集体を形成し蓄積していることが見出されている。すなわち、これらの疾患においては、異常に折りたたまれたタンパク質の凝集体形成が神経の変性および細胞死を誘導する、という共通の分子機構の存在が予想される。共通分子機構解明のため、異常タンパク質の凝集体形成および蓄積に関与する可能性のある因子の探索を行い、伸張したポリグルタミンと特異的に結合するタンパク質PIP1を同定・クローニングすることに成功した。PIP1タンパク質の発現はポリグルタミン病変部位に存在する核内封入体のユビキチン陽性部位に局在していることが確認できた。また、Lewy小体を伴う痴呆症患者のLewy小体にPIP1タンパク質の発現が認められた。またプロテアソームインヒビターを用いてプロテアソームによるタンパク質分解を阻害すると、細胞内に異常な折り畳みを持つタンパク質の凝集体が形成される。プロテアソーム阻害によって形成された凝集体の局在部位にPIP1タンパク質も局在していることが認められた。これらの結果からPIP1はポリグルタミン病を含むさまざまな異常タンパク質の凝集体の形成もしくは維持に関与しているのではないかと考えられた。
PIP1には2つのATP結合ドメインがあるが、2番目のドメインに変異をいれたPIP1を発現させたところ、ポリグルタミンを発現させた細胞でみられるvacuolesと類似したvacuolesが細胞質に認められた。さらに変異PIP1を発現させた細胞は細胞死をおこした。また、プロテアソームインヒビター処理を施した細胞においても類似したvacuolesが細胞質に認められ、細胞死をおこした。以上の結果からPIP1は異常な折り畳みをもつタンパク質が引き起こす表現型、すなわち、凝集体形成、vacuoles形成、細胞死に深く関与することが明らかとなった。
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