パーキンソン病発症基盤におけるニューロメラニン合成酵素チロシナーゼの役割の解明

• Project/Area Number: 12770319
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 浅沼 幹人 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (00273970)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2001: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2000: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: パーキンソン病 / チロシナーゼ / ニューロメラニン / ドパミン / チロシン水酸化酵素 / 6-OHDA / メラノーマ / levodopa

Research Abstract

1.チロシナーゼ機能抑制のドパミン神経障害への影響
昨年度の培養実験でチロシナーゼ阻害剤phenylthiourea(PTU)添加によるチロシナーゼ機能抑制によりドパミン神経障害が惹起されたので,本年度は動物でのチロシナーゼ機能抑制の影響について検討した.SDラットの片側黒質-線条体路にPTU(50 μg X2箇所)を投与し,7,14日目にアポモルフィンによる回旋運動の発現の有無を検討したが,有意な回旋運動はみられなかった.片側パーキンソン病モデルラットヘのlevodopa投与により障害側線条体で低下していたチロシナーゼ発現が増加したという昨年度の結果を併せると,チロシナーゼは正常個体でその機能が抑制されてもドパミン神経障害を惹起しないが,パーキンソン病線条体では治療により過剰となったドパミンを代謝し正常化すべく発現が増加することを明らかにできた.
2.パーキンソン病モデルラットにおけるチロシナーゼの神経機能補完作用に関する検討
チロシナーゼはそのチロシン水酸化酵素(TH)活性により低下したドパミンを補充すべくドパミン神経障害時に発現が増加することを昨年度明らかにした.そこで,チロシナーゼのパーキンソン病モデルに対するドパミン補完作用を明らかにするために,片側パーキンソン病モデルラットの障害側線条体に,チロシナーゼあるいはチロシナーゼ産生細胞(メラノーマB16F1 cell)を投与・細胞移植し,経時的にアポモルフィンによるによる回旋運動を評価し,脳内のドパミン発現の変化を検討した.線条体へのチロシナーゼ注入により回旋運動は,3,6日後に有意に低下し,線条体のドパミンも増加していた.また,線条体へのB16F1 cellの細胞移植により,7-14日後に回旋運動の低下がみられた.チロシナーゼがドパミン生成・代謝という二面性のドパミン維持機構を有するという昨年までの成果と併せると,このチロシナーゼのドパミン神経機能補完作用はパーキンソン病治療に応用できうるものとして期待できる.

Research Products

• [Publications] Asanuma, M., et al.: "Neuroprotective effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs by direct scavenging of nitric oxide radicals"J. Neurochem.. 76・6. 1895-1904 (2001)
• [Publications] Tanaka, K., et al.: "Molecular mechanism in activation of glutathione system by ropinirole, a selective dopamine D2 agonist"Neurochem. Res.. 26・1. 31-36 (2001)
• [Publications] Aoki Sogawa, C., et al.: "Localization, regulation, and function of metallothionein-III/growth inhibitory factor in the brain"Acta Med. Okayama. 55・1. 1-9 (2001)
• [Publications] Tanaka, K., et al.: "Immunosuppressive and non-imunosuppressive immnuophilin ligands improve H2O2-induced cell damage by increasing glutathione levels in NG108-15 cells"Brain Res.. 889・1-2. 236-239 (2001)
• [Publications] Kondo, F., et al.: "Progressive cortical atrophy after forebrain ischemia in diabetic rats"Neurosci. Res.. 39・3. 339-346 (2001)
• [Publications] Hayashi, T., et al.: "Delta opioid peptide [D-Ala^2, D-Leu^5] enkephalin causes a near complete blockade of the neuronal damage induced by a single high dose of methamphetamine : examining the role of p53"Synapse. 39・4. 305-312 (2001)
• [Publications] 浅沼幹人, 小川紀雄: "酸化ストレス-フリーラジカル医学生物学の最前線(吉川敏一 編)"医歯薬出版, 東京. 326 (2001)
• [Publications] Higashi,Youichirou et al.: "Inhibition of tyrosinase reduces cell viability in catecholaminergic neuronal cells."J.Neurochem.. 75・4. 1771-1774 (2000)
• [Publications] Asanuma,Masato et al.: "Direct interactions of methamphetamine with the nucleus."Mol.Brain Res.. 80・2. 237-243 (2000)
• [Publications] Ogawa,Norio et al.: "Bromocriptine markedly suppress levodopa-induced abnormal increase of dopamine turnover in the parkinsonian striatum."Neurochem.Res.. 25・6. 755-758 (2000)
• [Publications] Sogawa Aoki,Chiharu et al.: "Antioxidants protect against dopamine-induced metallothionein-III (GIF) mRNA expression in mouse glial cell line (VR-2g)."Brain Res.. 853・2. 310-316 (2000)
• [Publications] Miyazaki,Ikuko et al.: "Expression of metallothionein-III mRNA and its regulation by levodopa in the basal ganglia of hemi-parkinsonian rats."Neurosci.Lett.. 293・1. 65-68 (2000)
• [Publications] Asanuma,Masato et al.: "Neuroprotective effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs by direct scavenging of nitric oxide radicals."J.Neurochem.. 76・6(印刷中). (2001)