心肥大および心筋自己抗体発現とカルシニューリンの関連

• Project/Area Number: 12770361
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 土屋 昌史 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助手 (20236912)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2000: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: 心肥大 / 心筋線維化 / カルシニューリン / サイクロスポリン / 腎高血圧性肥大心 / 刺激伝達系 / 高血圧 / 腎性高血圧

Research Abstract

【目的】
心肥大の機序としてカルシニューリンが肥大刺激による細胞内カルシウム上昇により活性化され、さらに核内のNF-ATを活性化し心肥大を生じる新たな系を見いだされた。本研究では腎高血圧性心肥大モデル動物を用いて、カルシニューリンが心筋障害や心肥大に関連するか、またカルシニューリン-NF-AT系の阻害剤であるサイクロスポリン(CsA)が心肥大を抑制するか否か検討を行った。
【方法】
Wistarラットの一側腎動脈を狭窄し、腎高血圧性肥大(Goldblatt)ラットを作成、血圧上昇期(術後1週)よりCsA(5mg/kg/day)を術後5週まで投与し,経時的に血圧の変化をモニタリングした。心エコー法による心肥大の進展、組織学的方法による心筋の形態学的変化を検討した。
【結果】
Goldblattラットで著明な血圧の上昇と心肥大の亢進を認めた(心体重比control : 3.2±0.2、Goldblatt : 4.5±0.6)。心エコー法により心室壁の肥厚、左室内腔の狭小化を認めた。加えて広範囲な心筋線維化亢進を認めた。このときカルシニューリンm-RNA発現はcontrolに比べ約1.4倍に亢進したが有意な変化ではなかった。CsA投与Goldblattラットでは収縮期血圧は200mmHg以上の高値を示した。心体重比は4.0±0.5と心肥大の改善傾向を認めたがcontrolに比し有意な差があり、心肥大の抑制作用は十分には得られなかった。CaAラットでは広範囲な心筋線維化の改善傾向を示したが、血管周囲など線維組織の残存が多く認められた。
【まとめ】
腎高血圧性ラットにおいて心肥大の発生に対するカルシニューリンの関与あるいはCsAによる心肥大抑制作用について明確な結果が得られなかった。最近の報告でもカルシニューリン、CsAの心肥大への関与については相反する報告がなされており、今回の結果からも心肥大発生原因の差によりカルシニューリンの関与の程度が異なることが推測された。また心筋蛋白の免疫感作による心肥大作成については、心筋抽出蛋白と骨格筋抽出蛋白による免疫感作を検討中であるが、現在まで両者ともに著明な心肥大を認めるには至っていない。