GATA―1転写因子の機能と血球系転写因子ネットワークの解析

• Project/Area Number: 12770555
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 清水 律子 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (40226262)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2000: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: GATA-1 / 血球型プロモーター / ターゲティングマウス / トランスジェニックマウス / 人工ミニジーン / 血球型ブロモーター / トランスジュニッフマウス / 胚性幹細胞 / 造血系腫瘍

Research Abstract

転写因子GATA-1は赤芽球系細胞や巨核球,マスト細胞,好酸球などの造血系細胞および精巣のセルトリ細胞に限局して発現し,それぞれに特異的な転写制御を受けている.私たちの研究室ではすでに,GATA-1の血球型プロモーター特異的な遺伝子改変マウスを作成し,GATA-1が赤血球,巨核球の終末分化に必須であることを明らかにしている.GATA-1遺伝子の発現制御領域(G1-HRD)を用いて,GATA-1をトランスジェニック発現させ,GATA-1遺伝子改変マウスの胎生致死回避に成功した.本系を応用して,個体レベルでのGATA-1分子機能ドメインの検討を試みた.その結果,GATA-1の3個の機能ドメインのうち,1)Cフィンガー,Nフィンガーは両方とも胎生致死回避,すなわち,個体レベルでのGATA-1機能に必須である,2)NフィンガーまたはN末端領域のいずれか存在すれば胎児型造血期のGATA-1機能を維持できる,3)成人型造血にはNフィンガーが必須であるが,同細胞系列におけるN末端領域の機能は他のドメインの過剰発現により代償されうること,が明らかになった.またGATA-1の発現制御領域をレポータートランスジェニックマウス法で解析した結果,赤血球特異的なGATA-1の発現には4つのシスエレメントが重要であり,これらを含むシス領域を組み合わせて作成した人工ミニジーンでGATA-1の発現を再現できることを見いだした.

Research Products

• [Publications] Kirito, K. et al.: "A functional role of stat 3 in vivo megakariopoiesis"Blood. 99. 102-110 (2002)
• [Publications] Shimiz, R. et al.: "In vivo requirements for GATA-1 functional domains during primitive and definitive erythropoiesis"EMBO J.. 20. 5250-5260 (2001)
• [Publications] Uchida, M. et al.: "A functional role of mitogen-activated protein kinases, Erkl and Erk2, in the differentiation of a human leukemia cell line UT-7/GM : a possible keyfactor for cell fate determination toward erythroid and megakaryocytic lineages"Int. J. Hematol.. 73. 78-83 (2001)
• [Publications] Takahashi, S. et al.: "GATA factor transgenes under GATA-1 locus control rescue germ line GATA-1 mutant deficiencies"Blood. 96. 910-916 (2000)
• [Publications] Shimizu, R. et al.: "The dominant negative effect of truncated erythropoietin receptor(EPOR-T) on erythropoietin-induced erythroid differencitaion : possible involvement of EPOR-T in ineffective erythropoiesis of myelodysplastic syndrome"Exp. Hematol.. 27. 229-233 (1999)
• [Publications] Tokohashi,S. et al: "Hematopoietic GATA factor transgenes under GATA-1 Cocus regulatory control rescue germ line GATA-1 mutant-dificiencies"Blood. 96. 910-916 (2000)
• [Publications] Shimizu,R. et al: "The dominant negative effect of truncated erythropoietin receptor (EPOK-T) on erythropoietin-induced erythroid differentiation-possible involvement of EROR-T in ineffective erythropoiesis of myelodysplastic syndrome"Exp.Hematol.. 27. 229-233 (1999)
• [Publications] Kunitama,M. et al: "Protein kinase C and c-myc gene cutivation pathways in tromboprietio signal transduction"Biochem.Biophys.Res.Commun. 231. 211-216 (1997)
• [Publications] Komatsu,N. et al: "In Vitro development of erythroid and megakaryocytic cells from a UT-7 ssbline."Blood. 89. 4021-4033 (1997)
• [Publications] Shimizu,R. et al: "Role of c-jun in the inhibition of erythropoietin receptor-medioted apoptosis"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 222. 1-6 (1996)