DNA生合成阻害型抗腫瘍活性天然物Fostriecinの全合成研究

• Project/Area Number: 12771357
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 江角 朋之 長崎大学, 薬学部, 助手 (50315264)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2000: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
• Keywords: シャープレス不斉ジヒドロキシル化 / 閉環メタセシス / 抗腫瘍活性 / プロテインホスファターゼ / 不斉合成 / リン酸エステル / フォストリエシン / 天然物合成 / CI-920 / 不斉ジヒドロキシル化 / 不斉エポキシ化 / 抗腫瘍活性化合物 / α,β-不飽和-δ-ラクトン

Research Abstract

現在までに知られている中で最も選択的なプロテインホスファターゼ4阻害活性を示すことから極めて有望な抗癌剤リードとして注目を浴びている抗腫瘍活性天然物フォストリエシン(CI-920;phosphotrienin;(5R,6E,8R,9R,11R,12Z,14Z,16E)-2H-Pyran-2-one,5,6-dihydro-6-[3,6,13-trihydroxy-3-methyl-4-(phosphonooxy)-1,7,9,11-tridecatetraenyl]-,monosodiumsalt)とその誘導体の合成に有用なルートの開発を目的とし,合成研究を行った.その結果,Brown不斉アリル化反応による5位不斉中心の構築,閉環メタセシス反応によるα,β-不飽和-δ-ラクトン部の形成,Sharpless不斉ジヒドロキシル化反応による8,9位不斉中心の構築,Evansのanti選択的還元による11位不斉中心の構築,Stilleカップリングによる(12Z,14Z,16E)-共役トリエン部の構築,Bannawarthリン酸化および辻-野依還元的脱アリル化による9位リン酸エステル部の導入を鍵とし,全工程数25段階とこれまで報告[Boger et al. J. Am. Chem. Soc. 2001,123,4161-4167(35段階);Jacobsen et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001,40,3667-3670(28段階)]されている中で最も短工程で全合成を達成した.その過程において複数の反応点をもつアクリラートの閉環メタセシス反応が高い位置選択性で進行すること,電子密度の異なる3つのオレフィンを有する基質に対するSharpless不斉ジヒドロキシル化が完全な位置およびジアステレオ選択的性で進行すること、ジアリルリン酸エステルとしてリン酸基を導入することで効率的な脱保護ができることを見い出した。