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病態時における薬物腎排泄の変動とその分子機構に基づく科学的投与設計の構築

Research Project

Project/Area Number 12771462
Research Category

Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 応用薬理学・医療系薬学
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

矢野 育子  京都大学, 医学研究科, 助手 (50273446)

Project Period (FY) 2000 – 2001
Project Status Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
Keywords薬物トランスポータ / 腎排泄 / 有機アニオン / 有機カチオン / 薬物動態 / 遺伝子発現 / 腎障害 / シスプラチン / OAT1 / OCT2
Research Abstract

生体に投与されたイオン性薬物の多くは、腎臓において尿細管分泌を受け尿中に排泄されることが知られているが、腎障害時におけるこれら薬物の腎排泄変化と薬物トランスポータの発現変動に関する情報は少ない。本研究課題では、平成12年度にシスプラチン惹起腎障害モデルラットを用いた検討を行い、このモデルにおいては有機アニオンの腎皮質切片への取り込みは有意に低下するものの、有機カチオンの取り込みは有意に変化していないこと、さらに側底膜有機アニオントランスポータrOAT1及び有機カチオントランスポータrOCT2の発現変動を伴わないことが判明した。本年度は、既報に準じ5%オキソン酸と2.5%尿酸の混合飼料を10日間与えることによって高尿酸血症モデルラットを作成し検討したところ、糸球体濾過速度の減少と共に、有機アニオンメトトレキサートや有機カチオンシメチジン腎クリアランスの減少が観察された。さらに腎切片へのこれら薬物の取り込みは減少したことから、血管側側底膜を介した輸送活性の低下が示唆された。ラット腎粗膜画分を調製し、側定膜有機アニオントランスポータrOAT1、rOAT3並びに有機カチオントランスポータrOCT1、rOCT2特異抗体を用いてウェスタンプロッティングを行ったところ、rOCT1蛋白量は変動していないものの、rOAT1、rOAT3、rOCT2蛋白量の減少が観察された。さらに、ラット腎total RNAを調製し、rOAT1、rOAT3、rOCT2の特異的プローブを用いノーザンブロッティングを行ったところ、rOAT1、rOCT2 mRNA発現量の有意な低下が認められた。従って、高尿酸血症モデルラットの腎側底膜における有機アニオン及び有機カチオン輸送活性の低下に、rOAT1、rOAT3及びrOCT2の特異的な発現量低下が寄与していることが示唆された。
以上の結果、腎障害時におけるイオン性薬物の腎排泄への影響は多様であるものの、一部は薬物トランスポータの特異的な発現変動で説明できると考えられる。

Report

(2 results)
  • 2001 Annual Research Report
  • 2000 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All Other

All Publications (11 results)

  • [Publications] Yamaguchi H: "Pharmacokinetic role of P-glycoprotein in oral bioavailability and intestinal secretion of grepafloxacin in vivo"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 300・3. 1063-1069 (2002)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Okabe H: "Evaluation of increased bioavailability of tacrolimus in rats with experimental renal dysfunction"J. Pharm. Pharmacol.. 54・1. 65-70 (2002)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Yano I: "The need for mixed-effects modeling with population dichotomous data"J. Pharmacokinet. Pharmacodyn.. 28・4. 389-412 (2001)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Yamaguchi H: "Transport characteristics of grepafloxacin and levofloxacin in the human intestinal cell line Caco-2"Eur. J. Pharmacol.. 431・3. 297-303 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Fukatsu S: "Population pharmacokinetics of tacrolimus in adult recipients receiving living-donor liver transplantation"Eur. J. Clin. Pharmacol.. 57・6-7. 479-484 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Matsuo,Y. et al.: "Transport of levofloxacin in the OK kidney epithelial cell line : Interaction with ρ-aminohippurate transport"Pharmaceutical Research. (in press). (2001)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Kodawara,T. et al.: "Interaction of azole antifungal agents with human P-glycoprotein expressed in a kidney epithelial cell line, LLC-PK1"Xenobiotic Metabolism and Disposition. 16(1). 5-11 (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Yamaguchi,H. et al.: "Secretory mechanisms of grepafloxacin and levofloxacin in the human intestinal cell line Caco-2"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 295(1). 360-366 (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] 若杉博子 他: "うっ血性心不全患者のジゴキシンクリアランスに及ぼすイトラコナゾール併用の影響"薬学雑誌. 120(9). 807-811 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Habu,Y. et al.: "Kinetic analysis of ρ-aminohippurate transport in the OK kidney epithelial cell line"Pharmaceutical Research. 17(9). 1155-1157 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Ito,T. et al.: "Transepithelial transport of levofloxacin in the isolated perfused rat kidney"Pharmaceutical Research. 17(2). 236-241 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2016-04-21  

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