IL-1レセプターアンタゴニストノックアウトによる慢性関節リウマチモデルの作製
| Project/Area Number |
12780623
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Field |
Laboratory animal science
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宝来 玲子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (20313091)
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| Project Period (FY) |
2000 – 2001
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2001)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000)
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| Keywords | IL-1レセプターアンタゴニスト / ノックアウトマウス / 関節リウマチ / 自己免疫 / 関節炎 / リウマチ |
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| Research Abstract |
代表者らが作製したIL-1レセプターアンタゴニスト(IL-lRa)遺伝子欠損(KO)マウスは、BALB/c背景において、滑膜増殖、細胞浸潤、骨・軟骨破壊を伴う自己免疫性の慢性関節炎を発症する。昨年度までの解析から、このマウスの骨髄細胞、T細胞を移植することにより、正常マウスに関節炎を誘導できること、関節局所で炎症性サイトカインが過剰発現していること、関節炎の発症には遺伝的背景が影響することがわかった。本研究では、関節炎発症機構を解明することを目的とし、T細胞の活性化に関わる副シグナル分子の関与、炎症性サイトカインの役割について検討した。
T細胞の活性化に関わる副シグナル分子の関与
IL-lRa欠損による自己免疫起因性の免疫担当細胞、炎症性サイトカインを同定し、これらのシグナルを中和することによる自己免疫抑制効果を検討した。
まず、骨髄細胞の移入実験、T細胞の移入実験により、骨髄由来細胞のうち、T細胞におけるIL-lRaの欠損が関節炎発症に深く関わることを明らかにした。また、IL-1によるT細胞の活性化には、CD40-CD40L、OX40-OX40L経路が関与することが示唆されたので、IL-lRaKOマウスにこれらの副シグナル経路を中和する抗体投与を行い、関節炎の発症が遅延、抑制されることを明らかにした。
炎症性サイトカインの役割
IL-6及びTNFα欠損IL-lRaKOマウスを作製し、関節炎の発症率を検討した。IL-6の欠損はIL-lRaKOマウスの関節炎の発症に影響しなかったが、TNFαを欠損させると関節炎を強く抑制することがわかった。
以上の結果から、IL-lRaKOマウスにおける関節炎は、IL-1依存的なT細胞の活性化に関わるCD40及びOX40の系、TNFαの産生を抑えることで、発症を遅延、抑制できることが示唆された。
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Report
(2 results)
Research Products
(9 results)
