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サイクロスポリンAとFK506の新たな標的

Research Project

Project/Area Number 12877056
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Immunology
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

小安 重夫  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松田 達志  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00286444)
Project Period (FY) 2000 – 2001
Project Status Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help
¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
Fiscal Year 2001: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2000: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords免疫抑制剤 / カルシニューリン / JNK / p38 / インターロイキン2 / NF-AT
Research Abstract

免疫抑制剤であるサイクロスポリンAやFK506はセリン・スレオニン脱リン酸化酵素であるカルシニューリンの酵素活性を抑制する。従来カルシニューリンの抑制のみがサイクロスポリンAやFK506の作用機序と考えられてきたがが、我々はT細胞受容体とCD28を介して活性化されるMAPキナーゼファミリーのJNKやp38の活性化もサイクロスポリンAやFK506によって抑制されることを見いだし、T細胞活性化に特異的なJNKやp38の活性化経路がサイクロスポリンAやFK506の第2の標的であることを示唆する結果を得た。そこで、この経路の分子的基盤を明らかにするために、カルシニューリンの活性化経路を恒常的に活性化し、JNKやp38の活性化経路のみを検討できる系の開発した。カルシニューリンの基質でありかつT細胞活性化の最終標的遺伝子の一つであるインターロイキン2(IL-2)の転写に必須のNF-ATタンパク質の恒常活性型変異体を作製したところ、変異体は恒常的に核内にとどまり、さらに転写活性も持つことが明らかになった。恒常活性型NF-ATを発現するT細胞に刺激を与えてIL-2プロモーターの活性化を検討したところ、やはりサイクロスポリンAやFK506がJNKやp38の活性化ならびにIL-2プロモーターの活性化を阻害することが明らかになった。これらの実験結果はカルシニューリン/NF-AT経路とは独立にサイクロスポリンAやFK506の標的が存在することを強く示す。この方法を応用することによって、カルシニューリン以外の標的の阻害によってのみプロモーター活性が抑制されるアッセイ系が樹立された。このアッセイ系を利用することによって、現在さらに第2の標的を同定すべく検討を重ねている。

Report

(2 results)
  • 2001 Annual Research Report
  • 2000 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All Other

All Publications (11 results)

  • [Publications] Sano, M., et al.: "ERK and p38 MAPK, but not NF-κB, are critically involved in reactive oxygen species-mediated induction of IL-6 by angiotensin II in cardiac fibroblasts"Circulation Research. 81. 661-669 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Matsuda, S., et al.: "Two distinct action mechanisms of immunophilin-ligand complexes for the blockade of T cell activation"EMBO Reports. 1. 428-434 (2000)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Tsuchihashi, N., et al.: "Two YxxL segments of a single immunoreceptor tyrosine-based activation motif in the CD3ζ molecule differentially activate calcium mobilization and mitogen-activated protein kinase family pathways"European Journal of Immunology. 30. 1785-1793 (2000)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Toyama-Sorimachi,N., et al.: "Mouse CD94 participates in Qa-1-mediated self recognition by NK cells and delivers inhibitory signals independent of Ly-49."J.Immunol.. (in press). (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Fukao,T., et al.: "Inducible expression of Stat4 in dendritic cells and macrophages and its critical role in innate and adaptive immune responses."J.Immunol.. (in press). (2001)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Fukao,T., et al.: "Expression of functional IL-2 receptors on mature splenic dendritic cells."Eur.J.Immunol.. 30. 1453-1457 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Fukao,TY., et al.: "Synergistic effects of IL-4 and IL-18 on IL-12 dependent interferon-γ production by dendritic cells."J.Immunol.. 164. 64-71 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Amagai,M., et al.: "Use of autoantigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model. "J.Clin.Invest.. 105. 625-631 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Andjelic,S., et al.: "Phosphatidylinositol 3-kinase and NF-κB/Rel are at the divergence of CD40-mediated proliferation and survival pathways."J.Immunol.. 165. 3860-3867 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Proby,C.M., et al.: "Development of chimeric molecules for recognition and targeting of antigen-specific B cells in pemphigus vulgaris."Br.J.Dermatol.. 142. 321-330 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Ohteki,T., et al.: "Interleukin-12 dependent interferon-γ production by CD8α^+ lymphoid dendritic cells."J.Exp.Med.. 189. 1981-1986 (1999)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2016-04-21  

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