発生工学を用いた食塩感受性高血圧発症機序及び臓器障害進展の研究

• Project/Area Number: 12877103
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 藤田 敏郎 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (10114125)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長瀬 美樹 東京大学, 医学部・附属病院, 教務職員 (60302733) ; 高野 幸路 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (20236243) ; 安東 克之 東京大学, 保健センター, 講師 (60184313) ; 下澤 達雄 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90231365)
• Project Period (FY): 2000 – 2001
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2001)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2001: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2000: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 血管拡張物質 / 生活習慣病 / 酸化ストレス / 血管障害 / ノックアウトマウス / 臓器障害 / 血管拡張物資 / 血圧 / 食塩

Research Abstract

発生工学的手法を用いて生活習慣病による臓器障害に関連ああると考えられるアドレノメデュリン、LOX-1の生理作用を検討した。アドレノメデュリンノックアウトマウスは胎生致死であり、ヘテロ接合体を用いて検討した。アンジオテンシシII、8%食塩食負荷を行ったところ、冠動脈は内膜の増殖、外膜の増殖が著明であった。腎臓の動脈系には異常を認めなかった。ヘテロ接合体では酸化ストレスが著明に増加することを電子スピン共鳴法、3-nitrotytosine染色、尿中イソプロスタン、8OHdG排泄量にて確認した。またアドレノメデュリンは酸化ストレスにより増加することが報告されており、野生型ではアンジオテンシンII、食塩負荷によりアドレノメデュリンの増加が認められた。一方、ヘテロ接合体ではアドレノメデュリンの増加は認められなかった。このことから、アドレノメデュソンは食塩、アンジオテンシン負荷による酸化ストレスに拮抗する内因性の物質であり、酸化ストレスによる臓器障害に防御的に作用する因子である可能性が示唆された。
LOX-1は酸化LDLの内皮における受容体であるが、高血圧、糖尿病などでその発現が増加することを確認した。また、その発翼に酸化ストレスが関与することを確認し、現在LOX-1強発現マウスモデルにおいて生活習慣病による臓器障害の進展との関連を検討している。

Research Products

• [Publications] Simosawa T, et al.: "Adrenomedullin, an Endogenous Peptide, Counteracts Cardiovascular Damage"Circulation. 105. 106-111 (2002)
• [Publications] Nagase M. et al.: "Redox-Sensitive Regulation of LOX-1 Gene Expression in Vascular Endothelium"Biochem Biophys Res Comm. 281. 720-725 (2001)
• [Publications] Chiba Y, et al.: "PPARgamma ligands inhibit TNF-alpha-induced LOX-1 expression in cultures endothelial cells"Biochem Biophys Res Comm. 286. 541-546 (2001)
• [Publications] Chen M, et al.: "Diabetes enhances lectin-like oxidized LDL receptor-1(lox-1) expression in the vascular endothelium : possible role of lox-1 ligand and age"Biochem Biophys Res Comm. 287. 962-968 (2001)
• [Publications] Shimosawa T, et al.: "Adrenomedullin Amidation Enzyme Activities in Hypertensive Patients."Hypertens Res. 23. 167-172 (2000)
• [Publications] Nagase M. et al.: "Redox-Sensitive Regulation of LOX-1 Gene Expression in Vascular Endothelium BBRC"Biochem Biophys Res Comm. (In press). (2001)