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ホルモンとしてのサリドマイド・・・細胞検定を指標にした構造展開

Research Project

Project/Area Number 12877347
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Chemical pharmacy
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

橋本 祐一  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小磯 邦子  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50092200)
小林 久芳  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80225531)
Project Period (FY) 2000 – 2002
Project Status Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2002: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2001: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2000: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsアンドロゲンアンタゴニスト / サリドマイド / 前立腺がん / イソキサゾロン骨格 / 変異型レセプター / 耐性克服 / アンドロゲン / シクロオキシナーゼ / アミノペプチターゼ / グルコシダーゼ / 構造展開 / 細胞検定 / アンドロジェン / アンタゴニスト / 阻害剤 / 酵素阻害剤 / 構造活性相関
Research Abstract

アンドロゲンアンタゴニストによる前立腺がんの化学療法における最大の問題は、前立腺ガン細胞のアンドロゲン非依存性・アンドロゲンアンタゴニスト耐性の獲得であり、そのメカニズムの一つは、核内アンドロゲンレセプターの点突然変異(T877AやT874Hなどが知られている)である。変異型アンドロゲンレセプターはヘリックス12の折り畳み構造に基づく構成的に活性型コンフォメーションをとる。上記問題を解決するために、核内アンドロゲンレセプターのヘリックス12の折り畳み自体を阻害する「立体障害型アンドロゲンアンタゴニスト」の創製を狙った。
具体的には、サリドマイドの構造から抽出したプロトファルマコフォアたるフタロイルないしホモフタロイル構造を基本にした構造展開の末、イソキサゾロン骨格を選択し、周辺の化合物群を合成した。
得られた化合物群について、培養細胞系を用いての抗アンドロゲン様活性の検定を行った。アンドロゲン依存的に増殖するシオノギ癌細胞SC-3や、変異型アンドロゲンレセプターを発現するヒト前立腺がん細胞LNCaPを用い、その増殖促進を見ることでアンドロジェン活性を、テストステロン存在下における増殖の抑制を見ることによって、抗アンドロゲン一次活性の指標とした。
その結果、既存のアンドロゲンアンタゴニストが全く無効である、点突然変異を生じた核内アンドロゲンレセプターを発現する、アンドロゲンアンタゴニストに耐性を獲得したヒト前立腺ガン細胞に対しても十分に有効な新規アンドロゲンアンタゴニストの創製に成功した。

Report

(3 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • 2001 Annual Research Report
  • 2000 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All Other

All Publications (18 results)

  • [Publications] T.Ishioka, et al.(他5名): "Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists with an isoxazolone moiety"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・5. 1555-1566 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic and Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Y.Hashimoto: "Structural development of biological response modifiers based on retinoids and thalidomide"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2・6. 543-551 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Y.Hashimoto: "Structural development of synthetic retinoids and thalidomide-related molecules"Cacer Chemotherapy and Pharmacology. (印刷中). (2003)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 長澤和夫(他1名): "サリドマイドの構造展開と活性拡張"細胞工学. 22・2. 152-155 (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] 橋本祐一: "サリドマイドの新しい適応"現代医療. (印刷中). (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Masato kodama: "Specific inhibitor of puromycin-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Sonei Sou: "α-Glucosidase inhibitors with a 4,5,6,7-tetrachrolophthalimide skeleton pendanted with a cycloalkyl or dicarba-close-dodecabrane"Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 49・6. 791-193 (2001)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Tetsuya Kita: "Thymidine phosphorylase inhibitors with a homophthalimide skeleton"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 24・7. 860-862 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Hiroki kakuta: "Novel specific puromycin-sensitive aminopeptida inhibitors : 3-(2,6-diethylphenphenyl)-2/4-(1H,3H)-qninazolinedione and N-(2,6-"Heterocycles. 55・8. 1433-1438 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Hiroki kakuta: "Enzyme Inhibitors derived from thalidomide"Recent Research Development in Medicinal Chomostry. (印刷中). (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Yuichi Hashumoto: "Structural Development of biological response modifiers based on thalidomide"Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10・3. 461-479 (2002)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] 小磯邦子 他4名: "ヒト白血病細胞K562の細胞分化における化学制御"薬学雑誌. 120・1. 104-112 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] 高橋裕保 他3名: "環状イミド構造を有する特異的アミノペプチダーゼ阻害剤リードの創製"薬学雑誌. 120・10. 909-921 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Yuichi Hashimoto: "Bioprobes recognizing nucleic acids and signal transduction factors."Recent Research Development in Organic Chemistry. 4. 87-120 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Hiroyasu Takahashi 他4名: "Anti-androgenic activity of substituted azo-and azoxy-benzene derivatives."Biological & Pharmaceutical Bulletin. 23・11. 1387-1390 (2000)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Masato Komoda 他6名: "Specific inhibitor of puromycitn-sensitive aminopeptidase with a homophthalimide skeleton."Bioorganic & Medicinal Chemistry. 9・1. 121-131 (2001)

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      2000 Annual Research Report
  • [Publications] Hiroyasu Takahashi 他4名: "α-Gluceosidase inhibitors with a phthalimide skeleton : structure-activity relationship study."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・10. 1494-1499 (2000)

    • Related Report
      2000 Annual Research Report

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Published: 2000-04-01   Modified: 2016-04-21  

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