樹状細胞による癌免疫療法

• Project/Area Number: 12F02412
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 外国
• Research Field: Clinical veterinary science
• Research Institution: Osaka Prefecture University
• Principal Investigator: 稲葉 俊夫 大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 教授 (00137241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): WIJEWARDANA Viskam 大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 外国人特別研究員 ; WIJEWARDANA Viskam 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2014: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
• Keywords: 樹状細胞 / がん免疫治療 / 人工ベクター / 遺伝子導入 / トル様レセプターリガンド / pH感受性リポソーム / 癌免疫治療 / リポプレックス / ポリマー改変リポソーム / PG complex

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、樹状細胞（DC）の抗原提示能および免疫活性化能を高めるとともに癌組織内の微小環境を細胞性免疫の活性化に有利なものに改変し、併せてDCによる癌免疫治療の治療効果を向上することを目的とし、今年度においては、以下の成果を得た。
①DCの抗原提示能および免疫活性化能の亢進：がん免疫の主体であるCD8+細胞傷害性T細胞（CTL）を活性化するには、DCの主要組織適合抗原（MHC）のクラスI分子上に抗原を提示する必要がある。本研究では、低pHによって融解するpH感受性ポリマーを含むリポソーム（pH感受性リポソーム）で抗原を内包し、エンドソーム内の低いpHによってリポソームとエンドソームの膜融合をおこさせ、エンドソームから細胞質への脱出効率を高め、それにより、HMCクラスI分子上への抗原提示効率を著しく高めることができた。さらにpH感受性リポソームにDC選択性トル様レセプターリガンド（TLR-L)を組み込みDCの抗原提示能と免疫活性化能を同時に高める新薬を開発した。抗原として卵白アルブミン（OVA）を新薬で内包し、これを作用させたDCによって、マウス体内に移植したOVAペプチドを提示する腫瘍株E.G7の増殖を抑制することに成功した。
②サイトカイン遺伝子の導入による腫瘍微小環境の改変：マウスIFNγ遺伝子を人工ベクターによって同系マウス体内に移植し増殖させた腫瘍細胞株に導入した後、腫瘍抗原を提示させたDCを腫瘍内に注入して腫瘍の増殖に対する抑制効果を検討した。マウスIFNγ遺伝子を内包した人工ベクターを腫瘍内あるいは静脈内に投与したマウスでは、DC治療によってより効果的な腫瘍の増殖抑制が認められた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Effect of ovarian hormones on maturation of dendritic cells from peripheral blood monocytes in dogs (2015)
  • Author(s): Wijewardana V, Sugiura K, Wijesekera DPH, Hatoya S, Nishimura T, Kanegi R, Ushigusa T, Inaba T.
  • Journal Title: Journal of Veterinary Medical Science Volume: 77 Issue: 7 Pages: 771-775
  • DOI: 10.1292/jvms.14-0558
  • NAID: 130005089954
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effective enhancement of anti-tumor immune responses by transfection of IFNγ gene into tumor using a new type synthetic vector. (2014)
  • Author(s): Wijesekera, D.P.H., Sugiura, K., Yuba, E., Ueda, K., Wijewardana, V., Kanegi, R., Nishimura, T., Ushigusa, T., Hatoya, S., Kono, K., Inaba, T.
  • Journal Title: Vet. Immunol. Immunopathol. Volume: 162 Issue: 1-2 Pages: 59-64
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2014.08.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Generation of functional platelets from canine induced pluripotent stem cells. (2013)
  • Author(s): Nishimura, T., Hatoya, S., Kanegi, R., Sugiura, K., Wijewardana, V., Kuwamura, M., Tanaka, M., Yamate, J., Izawa, T., Takahashi, M., Kawate, N., Tamada, H., Imai, H., Inaba, T.
  • Journal Title: Stem Cells Dev. Volume: 22 Issue: 14 Pages: 2026-2035
  • DOI: 10.1089/scd.2012.0701
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Production of canine soluble CD40 ligand to induce maturation of monocyte derived dendritic cells for cancer immunotherapy. (2013)
  • Author(s): Wijewardana, V., Sugiura, K., Yahata, M., Akazawa, T., Wijesekera, D. P., Imamoto, S., Hatoya, S., Inoue, N., Inaba, T.
  • Journal Title: Vet. Immunol. Immunopathol. Volume: 156 Issue: 1-2 Pages: 121-127
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2013.09.016
  • Peer Reviewed
• [Presentation] マウス内臓腫瘍転移モデルにおける抗腫瘍免疫反応を増強した樹状細胞療法の治療効果の検討 (2014)
  • Author(s): 太田敦子, 杉浦喜久弥, 赤澤 隆, Wijewardana,V., Wijesekera, D.P.H., 今本成樹, 鳩谷晋吾, 井上徳光, 稲葉俊夫
  • Organizer: 第157回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌市）
  • Year and Date: 2014-09-09
• [Presentation] Improvement of dendritic cell-based immunotherapy for enhancing systemic immune responses against cancer. (2013)
  • Author(s): Wijewardana, V., Sugiura, K., Akazawa, T., Wijesekera, D. -PH., Imamoto, S., Inoue, N., Inaba, T.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉市)
  • Year and Date: 2013-12-12
• [Presentation] 全身的抗腫瘍免疫反応を増強した樹状細胞療法の改善 (2013)
  • Author(s): 東 彩夏, 杉浦喜久弥, 立花夕季, 赤澤 隆, 今本成樹, Wijesekera, D. -PH., Wijewardana, V., 鳩谷晋吾, 井上徳光, 稲葉俊夫
  • Organizer: 第156回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜大学(岐阜市)
  • Year and Date: 2013-09-21