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ミトコンドリアダイナミクスによる糖・脂質代謝調節機構の解明

Research Project

Project/Area Number 12F02426
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section外国
Research Field Endocrinology
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

野村 政壽  九州大学, 大学病院, 講師 (30315080)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) WANG Lixiang  九州大学, 大学病院, 外国人特別研究員
WANG Lixiang  九州大学, 大学病院, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000)
Fiscal Year 2014: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2012: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
Keywordsミトコンドリアダイナミクス / 小胞体ストレス / FGF21 / 肥満 / 糖尿病 / Drp-1 / 臓器間連関 / 非アルコール性脂肪肝炎 / インスリン感受性 / 脂肪肝炎
Outline of Annual Research Achievements

糖・脂質代謝におけるミトコンドリアダイナミクスの役割を明らかにする目的にて、ミトコンドリア分裂を制御するDRP1を肝細胞特異的に欠損するマウス(Drp1LiKO)を作成し、以下の3点を明らかにした。①Drp1LiKO)マウスに高脂肪食負荷をかけると肝細胞で小胞体(ER)ストレスマーカー(P8, ATF3, TRIB3, ASNS, CHOP)発現の著明な増加、Unfolded protein response (UPR)が誘導され、ミトコンドリアダイナミクスの障害は著明なERストレスを引き起こすことを明らかにした。一方驚くことに、②Drp1LiKOマウス肝臓、筋肉や褐色脂肪でのインスリン感受性(AKTリン酸化)が改善し、Drp1LiKOマウスは耐糖能が良好であり、より脂肪を燃焼し肥満抵抗性を示した。③Drp1LiKOマウスの肝臓および血中FGF21が著しく増加していた。すなわち、肝臓でのミトコンドリアダイナミクスの障害により、ERストレスが惹起され、ATF4 (integrated stress responseのマスター調節因子)の発現亢進を介したFgf21の発現増加により、末梢組織のインスリン感受性亢進、脂肪燃焼の増加によるものと考えられた。
以上の結果より、Mtダイナミクスはミトコンドリア-ER間オルガネラ相互作用を介してERの恒常性を維持しており、肝臓でのミトコンドリアダイナミクスは高脂肪食等のストレスセンサーとして機能し、エネルギー代謝を制御していることが示唆された。ミトコンドリアダイナミクス-ERストレス-Fgf21軸はエネルギー代謝調節におけるself-defenseシステムであると考えられる。本研究によりミトコンドリアダイナミクスはメタボリックシンドロームの治療標的となる可能性が極めて高いことが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2015 2014 2013 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] SMAD2 disruption in meuse pancreatic beta cells leads to islet hyperplasia and impaired insulin secretion due to the attenuation of ATP-sengitive K+ channel activity.2014

    • Author(s)
      Nomura M, Zhu HL, Wang L, Morinaga H, Takayanagi R, Teramoto N.
    • Journal Title

      Diabetologia

      Volume: 57 Issue: 1 Pages: 157-166

    • DOI

      10.1007/s00125-013-3062-2

    • Related Report
      2014 Annual Research Report 2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Overexpression of constitutive active form of ActRIB in pancreas beta cells leads to impaired insulin secretion in mice.2014

    • Author(s)
      Nomura M, Morinaga H, Hei-lay Z, Wang L, Hasuzawa N, Takayanagi R, Teramoto N
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 450 Issue: 1 Pages: 440-446

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.05.141

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Activin stimulates CYP19A gene expression in the human ovarian ovarian granulosa cell like KGN cells via the Smad2 signaling pathway.2013

    • Author(s)
      Nomura M. Sakamoto R, Morinnga H, Wang L, Mukasa C, Takayanagi R.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Comun

      Volume: 436 Issue: 3 Pages: 443-448

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.05.124

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Roles for corticotropin-releasing factor receptor type 1 in energy homeostasis in mice.2013

    • Author(s)
      Sakamoto R. Matsubara E, Nomura M, Wang L, Kawahara Y, Yanase T, Nawata H, Takayanngi R.
    • Journal Title

      Metabolism

      Volume: 62 Issue: 12 Pages: 1739-1748

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2013.08.005

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activin type IB receptor signaling in prostate cancer cells promotes lymph node metastasis in a xenograft model2013

    • Author(s)
      Nomura M, Tanaka K, Wang L, Goto Y, Mukasa C, Morinaga H, Takavanagi R
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 430 Pages: 340-346

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Disruption of Drp1 in the liver protects mice from diet-induced obesity through induction of Fgf212015

    • Author(s)
      Lixiang Wang, Takaya Ishihara, Yuta Ibayashi, Katsuyoshi Mihara, Naotada Ishihara, Ryoichi Takayanagi, Masatoshi Nomura
    • Organizer
      Keystone Symposia Conference
    • Place of Presentation
      Whistler, British Columbia Canada
    • Year and Date
      2015-03-22 – 2015-03-27
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝臓ミトコンドリアダイナミクスと糖代謝2014

    • Author(s)
      王麗香 野村政壽 井林雄太 坂本昌平  阿部一郎 辰島啓太  蓮澤奈央 嶋田伸吾 蘆田健二 河手久弥 大中佳三  高柳涼一
    • Organizer
      第51回日本臨床分子医学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム
    • Year and Date
      2014-04-11 – 2014-04-12
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝臓ミトコンドリアダイナミクスと糖代謝2013

    • Author(s)
      WANG LIXIAN
    • Organizer
      第13回日本内分泌学会九州地方会
    • Place of Presentation
      沖縄パシフィックホテル
    • Year and Date
      2013-08-24
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks] 九州大学大学院医学研究院病態制御内科内分泌代謝研究室

    • URL

      http://www.intmed3.med.kyushu-u.ac.jp/general_1.html

    • Related Report
      2014 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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