抗うつ薬の作用機構におけるグルタミン酸受容体の役割の解明

• Project/Area Number: 12J02192
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2012 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2012: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: セロトニン / 抗うつ薬 / レンチウイルス / オプトジェネティクス / うつ病 / ウイルスベクター

Research Abstract

昨年度確立したセロトニン神経特異的ChR2発現ウイルスの機能確認のため、急性単離スライスを用いた電気生理学的検討を行った。その結果、光照射に対応してセロトニン神経が活動電位を発生させていることが明らかとなった。さらに本ウイルスによりマウス個体のセロトニン神経を刺激し、その際の行動学的変化について解析したところ、セロトニン神経の刺激が抗うつ薬様の行動学的変化を引き起こすことを見出した。以上より、我々が見出した、抗うつ薬持続処置時に見られるセロトニン遊離の上昇が、実際に抗うつ薬様作用に寄与している可能性が示唆される。一方で、予備的結果ではあるが、本ウイルスを用いてセロトニン神経を短時間高頻度に刺激を行っても、その後の神経発火活動には影響を与えなかったことから、我々の見出したAMPA受容体の過活動は、プレシナプスとの同期的入力あるいは他のメカニズムによっている可能性が示唆される。
昨年度、ケタミンが、背側縫線核内AMPA受容体の活動依存的にmPFCのセロトニン濃度を上昇させることを見出したが、そのサプタイプの詳細は不明であった。その詳細を解明するべく、GluA2をセロトニン神経特異的に発現上昇あるいはノックダウンするウイルスを作製し、その寄与について検討したが、有意な作用は観察されなかった。以上より、背側縫線核内GluA2サブユニットの本現象への寄与は小さいことが示唆される。さらにGluA2を含まないAMPA受容体を選択的に阻害するNASPMを用いて検討を行った結果、ケタミンによるmPFCでのセロトニン遊離上昇が顕著に抑制されることを見出した。これまで、セロトニン遊離に寄与する背側縫線核内受容体サブタイプに関する情報は皆無であり、本研究において明らかにした、GluA2を有さないAMPA受容体が、抗うつ作用に重要であるとされるセロトニンの遊離に寄与するとの知見は、新規作用機序を有する抗うつ薬の創製につながる可能性のある基礎的知見であると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Increased behavioral and neuronal responses to a hanucinogenic drug in PACAP heterozygous mutant mice. (2014)
  • Author(s): Hazama K, Hayata-Takano A, Uetsuki K, Kasai A, Encho N, Shintani N, Nagayasu K, Hashimo to R, Reglodi D, Miyakawa T, Nakazawa T, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Central CRTH2, a second prostaglandin D2 receptor, mediates emotional impairment in the lipopolysaccharide and tumor-induced sickness behavior model. (2014)
  • Author(s): Haba R, Shintani N, Onaka Y, Kanoh T, Wang H, Takenaga R, Hayata A, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Kasai A, Haghi moto R, Nagayasu K, Nakazawa T, Hashimoto H, Baba A.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 34 Issue: 7 Pages: 2514-2523
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1407-13.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased Behavioral and Neuronal Responses to a Hallucinogenic Drug in PACAP Heterozygous Mutant Mice. (2014)
  • Author(s): Keisuke Hazama
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 20 Issue: 2 Pages: 89153-89153
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089153
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chronic effects of antidepressants on serotonin release in rat raphe s1ice cultures : high potency of milnacipran in the augmentation of serotonin release (2013)
  • Author(s): Nagayasu K, Kitaichi M, Nishitani N, Asaoka N, Shirakawa H, Nakagawa T, Kaneko S.
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacol. Volume: 16 Issue: 10 Pages: 2295-2306
  • DOI: 10.1017/s1461145713000771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Yokukansan inhibits morphine tolerance and physical dependence in mice : the role of α_2A-adrenoceptor. (2012)
  • Author(s): Nakagawa T, Nagayasu K, Nishitani N, Shirakawa H, Sekiguchi K, Ikarashi Y, Kase Y, Kaneko S.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 227 Pages: 336-349
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.09.079
  • Peer Reviewed
• [Presentation] セロトニン神経特異的ウイルスベクターを用いたセロトニン神経機能の光遺伝学的解析 (2013)
  • Author(s): 永安 一樹、西谷 直也、浅岡 希美、山城 茉弓、白川 久志、中川 貴之、金子 周司
  • Organizer: 神経科学領域における分子モニタリングシンポジウム
  • Place of Presentation: ウインク愛知(愛知県名古屋市)
  • Year and Date: 2013-12-20
  • Invited
• [Presentation] セロトニン神経における光遺伝学的解析を可能とするレンチウイルスベクターの開発 (2013)
  • Author(s): 永安 一樹、西谷 直也、浅岡 希美、山城 茉弓、白川 久志、中川 貴之、金子 周司
  • Organizer: 第23回日本臨床精神神経薬理学会 第43回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • Year and Date: 2013-10-25
• [Presentation] Effects of psychiatric medicines on serotonergic neurons in rat raphe slice cultures (2012)
  • Author(s): Kazuki Nagayasu、Naoya Nishitani、Maiko Kitaichi、Nozomi Asaoka、Hisashi Shirakawa、Takayuki Nakagawa、Shuji Kaneko
  • Organizer: 第6回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学薬学研究科(京都府)
  • Year and Date: 2012-11-24
• [Presentation] 抗精神薬の縫線核培養切片への処置はセロトニンの遊離を引き起こす (2012)
  • Author(s): Kazuki Nagayasu, Maiko Kitaichi, Naoya Nishitani, Nozomi Asaoka, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko.
  • Organizer: 第22回日本臨床精神神経薬理学会・第42回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • Place of Presentation: 栃木県総合文化センター(栃木県)
  • Year and Date: 2012-10-20
• [Presentation] Antipsychotics induce 5-HT release in raphe serotonergic slice culture : involvement of GABAergic regulation (2012)
  • Author(s): Kazuki Nagayasu, Maiko Kitaichi, Naoya Nishitani, Nozomi Asaoka, Hisashi Shirakawa, Takayuki Nakagawa, Shuji Kaneko.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2012-09-21