睡眠時無呼吸症候群による心不全及び心筋梗塞における細胞死の分子機構に関する研究

• Project/Area Number: 12J02221
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Legal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 奈良 明奈 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD) (50722576)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2012: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 睡眠時無呼吸症候群 / 間欠的低酸素 / 肺高血圧症 / 加齢 / アルギナーゼ / 一酸化窒素 / 間歇的低酸素 / 虚血性心疾患 / 右心室収縮期圧 / 肺血管リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

睡眠時無呼吸症候群は、睡眠中の無呼吸或いは低呼吸が原因で低酸素血症となることで肺血管が収縮し、心臓から肺に血液を送る肺動脈の圧が上昇する肺高血圧となる。本研究では、より詳細な睡眠時無呼吸症候群の臓器障害の発生機序について哺乳動物であるラットを用いて検討を行った。そして、申請先研究室によって開発された間歇的低酸素(Intermittent Hypoxia: IH)発生装置を利用することで睡眠時無呼吸症候群の病態モデルを再現し、2ヶ月齢及び9ヶ月齢ラットを用いて4週間曝露後の加齢による心肺循環機能の影響について検討した。
その結果、9ヶ月齢ではIH曝露により一酸化窒素(NO)合成低下による肺血管内皮細胞機能障害による肺高血圧症を発症し、2ヶ月齢ではIH曝露による肺血管機能が維持されていたことより、IH曝露による肺高血圧症の発症は、加齢に伴うNO合成抑制による肺血管内皮細胞機能の低下が考えられた。血管内皮細胞機能低下の一因に、血管内皮細胞内Arginase活性上昇に伴うNO合成低下が知られており、Arginaseは、加齢に伴いその活性が上昇することが知られている。そこで肺内Arginase活性について検討を行った結果、2ヶ月齢で、Arginase活性は対照群及びIH曝露群では有意な変化は認められなかったが、9ヶ月齢ではIH曝露群においてArginase活性の顕著な上昇が認められた。更に、9ヶ月齢ラットを用いてArginaseの選択的阻害剤をIH曝露期間中4週間投与したところ、肺高血圧症の発症抑制及びNO産生量の回復が認められた。
以上より、2ヶ月齢及び9ヶ月齢のラットを用いたIH曝露では、加齢に伴い肺血管内皮細胞内でのArginase活性及び発現上昇がNO産生を低下させ、肺血管内皮細胞機能低下による肺高血圧症の発症を導いたことが明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Pulmonary Arterial Hypertension in Rats Due to Age-related Arginase Activation in Intermittent Hypoxia. (2015)
  • Author(s): Nara A, Nagai H, Shintani-Ishida K, Ogura S, Shimosawa T, Kuwahira I, Shirai M, Yoshida KI.
  • Journal Title: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. Volume: 未定 Issue: 2 Pages: 184-184
  • DOI: 10.1165/rcmb.2014-0163oc
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An unusual autopsy case of cytokinestorm-derived influenza-associated encephalopathy without typical histopathological findings: Autopsy case report. (2015)
  • Author(s): Nara A, Nagai H, Yamaguchi R, Yoshida K, Iwase H, Mizuguchi M.
  • Journal Title: American Journal of Forensic medicine and Pathology. Volume: 36 Issue: 1 Pages: 3-5
  • DOI: 10.1097/paf.0000000000000129
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ß2-adrenergic receptor-dependent attenuation of hypoxic pulmonary vasoconstriction prevents progression of pulmonary arterial hypertension in intermittent hypoxic rats. (2014)
  • Author(s): Nagai H, Kuwahira I, Schwenke DO, Tsuchimochi H, Nara A, Inagaki T, Ogura S, Fujii Y, Umetani K, Shimosawa T, Yoshida K, Uemura K, Shirai M.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Issue: 4 Pages: 237-238
  • DOI: 10.1097/paf.0b013e318288b1ee
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Age-related incidence of arginase activation-induced pulmonary arterial hypertension in rats exposed to intermittent hypoxia (2014)
  • Author(s): Akina Nara, Hisashi Nagai, Kaori Shintani, Ken-ichi Yoshida
  • Organizer: 9th International Symposium on Advances in Legal Medicine
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-06-16 – 2014-06-20
• [Presentation] 睡眠時無呼吸症候群・糖尿病合併モデルラットにおける心機能評価 (2012)
  • Author(s): 奈良 明奈、永井 恒志、加鳥 淳平、黒田 亮平、前田 秀将、Lisa Wingenfeld、新谷 香、吉田 謙一
  • Organizer: 第81回日本法医学会学術関東地方集会
  • Place of Presentation: 高崎シティギャラリー(群馬)
  • Year and Date: 2012-10-20