脳血管性認知症におけるアポトーシスシグナル調節キナーゼの関与

• Project/Area Number: 12J02730
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 外山 研介 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2012 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 血管性認知症 / ASK1 / 認知症

Research Abstract

酸化ストレスの下流にあるASKI分子は炎症に強く関係し、心・血管病変の発症に深く関与している。我々は、マウスの両側総頚動脈にマイクロコイルを巻きつけ、主に脳梁白質部を慢性脳低灌流状態とすることにより、脳梁部の白質病変に伴い血管性認知症が誘導されることを報告してきた(BCAS術 : Dong YF, Toyama K, et al. Hypertension. 2011)。しかしながら、血管性認知症とASK1分子の関連性については不明である。そこで、野生型マウスとASK1欠損マウスへマイクロコイルを巻き付けて慢性脳低灌流・虚血状態とし、行動試験と脳白質病変にっいて評価したところ、ASK1欠損マウスでは作業記憶・参照記憶の障害や白質病変の進展が認められなかった。これは、ASK1が血管性認知症の病態に重要な役割を果たしていることを意味している。さらに、慢性脳虚血により脳内で増加した酸化ストレスがASK1-p38 Cascadeを介して血管内皮細胞間のタイトジャンクションを減少させ血液脳関門の破綻を誘導することが血管性認知症の発症機序であることを明らかとした。これらの結果は、ASK1分子を標的とした治療戦略が認知機能障害の進展抑制に有用となり得る可能性を示唆するものである。また、心血管患者における認知機能障害の病態を解明するため、積極的脂質低下を目標にした運動の介入が心血管疾患患者の認知機能の向上に寄与する可能性があることも分かった。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. (2014)
  • Author(s): Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, Hasegawa Y, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ma MJ, Nakagawa T, Yasuda O, Tomimoto H, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • Journal Title: Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology Volume: 34 Issue: 3 Pages: 616-625
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.302440
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and biopyrrin in atrial fibrillation: Effect of sinus rhythm restoration (2013)
  • Author(s): Toyama, K., Yamabe, H., Uemura, T., Nagayoshi, Y., Morihisa, K., Koyama, J., Kanazawa, H., Hoshiyama, T., Ogawa, H.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: (印刷中) Issue: 1 Pages: 80-85
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.09.068
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Response: Analysis of oxidative stress expressed by urinary level of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and biopyrrin in atrial fibrillation: Effect of sinus rhythm restoration (2013)
  • Author(s): Toyama, K., Yamabe, H., Uemura, T., Ogawa, H.
  • Journal Title: Int J Cardiol Volume: (印刷中) Issue: 2 Pages: 1616-1616
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.01.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination treatment of rosuvastatin or atorvastatin, with regular exercise improves arterial wall stiffness in patients with coronary artery disease (2012)
  • Author(s): Toyama, K., Sugiyama, S., Oka, H.,Iwasaki, Y., Sumida, H., Tanaka, T., Tayama, S., Jinnouchi, H., Ogawa, H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 7 Pages: 41369-41369
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amlodipine enhances amelioration of vascular insulin resistance, oxidative stress,and metabolic disorders by candesartan in metabolic syndrome rats (2012)
  • Author(s): Sueta, D., Nakamura, T., Dong, Y. F., Kataoka, K., Koibuchi, N., Yamamoto, E., Toyama, K., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • Journal Title: Am J Hypertens Volume: 25 Issue: 6 Pages: 704-710
  • DOI: 10.1038/ajh.2012.26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Calcium channel blockers, more than diuretics, enhance vascular protective effectsof angiotensin receptor blockers in salt-loaded hypertensive rats (2012)
  • Author(s): Yamamoto, E., Kataoka, K., Dong, Y. F., Koibuchi, N., Toyama, K., Sueta, D., Katayama, T., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 6 Pages: 39162-39162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039162
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Compound K811 Prevents Vascular Cognitive Decline by Inhibiting Apo ptosis Signal-Regulating Kinase-1 (2014)
  • Author(s): Toyama K, Koibuchi N, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • Organizer: 第78回日本循環器学会総会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
  • Year and Date: 2014-03-21
• [Presentation] 血管性認知機能障害にはASK1が重要な役割を担っている (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、植川顕、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2013
  • Place of Presentation: 梅田スカイビル、大阪
  • Year and Date: 2013-12-14
• [Presentation] Compound K811 Prevents Vascular Cognitive Impairment by Inhibiting Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (2013)
  • Author(s): Toyama K, Koibuchi N, Hasegawa Y, Uekawa K, Katayama T, Sueta D, Kusaka H, Ma MJ, Nakagawa T, Lin B, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2013
  • Place of Presentation: Dallas, USA
  • Year and Date: 2013-11-16
• [Presentation] Compound K811はASK1を阻害することで血管性認知機能障害の進展を抑制する (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、片山哲治、末田大輔、日下裕章、小川久雄、光山勝慶
  • Organizer: 第36回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場、大阪
  • Year and Date: 2013-09-24
• [Presentation] ASK1は血管性認知機能障害における新たな治療ターゲット分子である (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、長谷川雄、植川顕、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • Organizer: 第4回日本血管性認知障害研究会
  • Place of Presentation: 東京コンファランスセンター、東京
  • Year and Date: 2013-08-10
• [Presentation] 積極的脂質低下を目標にした心臓リハビリテーションの導入により心血管疾患患者の認知機能は向上する (2013)
  • Author(s): 外山研介、杉山正悟、岡秀樹、濱田真理、里田亜矢子、名幸久仁、田中朋子、田山信至、小川久雄
  • Organizer: 第19回日本心臓リハビリテーション学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター、仙台
  • Year and Date: 2013-07-13
• [Presentation] ASK1, via TNFα, Contributes to a Vicious Cycle of BBB-Breakdown and is Thereby a Novel Vascular Dementia Therapeutic Target Molecule (2013)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、長谷川裕、小川久雄、光山勝慶
  • Organizer: 第77回日本循環器学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Year and Date: 2013-03-15
• [Presentation] ASK1は血管性認知症における血液脳関門の破綻に関与する-血管性認知症の新しい治療標的分子- (2012)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、矢田健一郎、冨本秀和、光山勝慶
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2012
  • Place of Presentation: ハービスホール(大阪)
  • Year and Date: 2012-11-18
• [Presentation] ASK1 is Involved in Blood Brain Barrier Breakdown via Disruption ofEndothelial Tight Junctions Thereby Contributing to Vascular Dementi (2012)
  • Author(s): Kensuke Toyama, Nobutaka Koibuchi, Keiichiro Kataoka, Ken Uekawa, Daisuke Sueta, Tetsuji Katayama, Ma Ming Jie, Takashi Nakagawa, Hisao Ogawa, Shokei Kim-Mitsuyama
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2012
  • Place of Presentation: Los Angeles、California(USA)
  • Year and Date: 2012-11-06
• [Presentation] ASK1は血管性認知症の新しい治療ターゲット分子である:ASK-1 is a NewTherapeutic Target Molecule for Vascular Dementia (2012)
  • Author(s): 外山研介、片岡恵一郎、鯉渕信孝、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、小川久雄、光山勝慶
  • Organizer: 第35回日本高血圧学会総会
  • Place of Presentation: ウェスティンナゴヤキャッスル(名古屋)
  • Year and Date: 2012-09-22
• [Presentation] ASK1は血管性認知症における新しい治療ターゲット分子である (2012)
  • Author(s): 外山研介、鯉渕信孝、片岡恵一郎、植川顕、末田大輔、片山哲治、馬明杰、中川隆志、光山勝慶
  • Organizer: 第3回日本血管性認知障害研究会
  • Place of Presentation: 東京ステーションコンファレンス(東京)
  • Year and Date: 2012-09-08
• [Presentation] 心血管疾患患者の認知機能は心肺機能と密接に関わる (2012)
  • Author(s): 外山研介、杉山正悟、岡秀樹、濱田真理、里田亜矢子、名幸久仁、田中朋子、田山信至、小川久雄
  • Organizer: 第18回日本心臓リハビリテーション学会総会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉)
  • Year and Date: 2012-07-15