Ｒａｄ５４Ｂを介した細胞機能ネットワークの解析によるがん治療抵抗性の解明

• Project/Area Number: 12J02829
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: 腫瘍生物学
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 安原 崇哲 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2014: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2013: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2012: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: Rad54B / 細胞機能ネットワーク / がん治療抵抗性 / p53 / MDM2 / MDMX / LNX1 / Notch signaling / Numb

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、Rad54Bが複数の分子と連携しながらネットワークを形成し、細胞機能間の相互調整を行っているという仮説をもとに、がん治療抵抗性という現象を捉えなおし、新たな視点からがん治療戦略を探ることを目指した。
まず我々は、Rad54Bと相互作用する分子を複数見出した。その中でも、Rad54BはMDM2、MDMXとの相互作用を介してp53の発現量と機能を抑制しており、Rad54BはMDM2-MDMXヘテロ二量体形成の足場として働いていた。一方で、Rad54Bの発現量は、損傷応答前期に誘導され、後期にp53依存性に発現量が抑制されていた。従ってRad54Bとp53は、DNA損傷応答における新たな経路を形成していた。
この新たな経路は、DNA損傷G1/SおよびG2/Mチェックポイントを抑制し、DNA損傷後の細胞周期の進行を促進した。特に、Rad54BによるG2/Mチェックポイントの無効化は、染色体の断片化を誘導した。Rad54Bは細胞周期の進行を介してDNA損傷後の細胞の長期生存を促進し、ゼノグラフトモデルにおいてDNA損傷薬剤の治療効果を低下させた。データベース解析では、種々の固形腫瘍や大腸良性腫瘍においてRad54Bの有意な発現上昇が見られた。また、脳腫瘍におけるRad54Bの発現増加は生存率の低下と強く関係していた。従って、Rad54Bの発現亢進によるDNA損傷下での細胞周期進行の促進は、がん治療抵抗性を導くメカニズムの一つであり、Rad54Bは新たながん治療の標的となりうることが示唆された。
この他にも我々は、Rad54BとLNX1の相互作用が、がんの進展に重要なNotch経路を制御することを明らかにした。従って、本研究によって、Rad54Bを介する細胞機能ネットワークによるがん治療抵抗性誘導機構が解明され、新たながん治療戦略の可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Rad54B serves as a scaffold in the DNA damage response that limits checkpoint strength (2014)
  • Author(s): Takaaki Yasuhara, Takahiko Suzuki, Mari Katsura, Kiyoshi Miyagawa
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 5 Issue: 1 Pages: 5426-5426
  • DOI: 10.1038/ncomms6426
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Rad54B serves as a scaffold in the DNA damage response that limits checkpoint strength (2015)
  • Author(s): Takaaki Yasuhara
  • Organizer: Keystone Symposia - Genomic Instability and DNA Repair
  • Place of Presentation: ウィスラー（カナダ）
  • Year and Date: 2015-03-04
• [Presentation] Rad54B promotes adaptation to the G2/M checkpoint (2014)
  • Author(s): Takaaki Yasuhara
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県)
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] Rad54B promotes adaptation to the G2/M checkpoint (2014)
  • Author(s): Takaaki Yasuhara
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県)
  • Year and Date: 2014-09-27
• [Presentation] Rad54B controls Numb by interacting with LNXl (2013)
  • Author(s): 安原崇哲
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: ポートピアホテル(神戸市)
  • Year and Date: 2013-12-05
• [Presentation] Rad54B controls Numb by interacting with LNX1 (2013)
  • Author(s): 安原崇哲
  • Organizer: Keystone Symposia - Genomic Instability and DNA Repair
  • Place of Presentation: Banff Springs (Canada)
  • Year and Date: 2013-03-07
• [Presentation] Rad54B controls Numb by interacting with LNX1 (2013)
  • Author(s): 安原崇哲
  • Organizer: 日本放射線影響学会第56回大会
  • Place of Presentation: ホテルクラウンパレス青森(岸森市)
• [Presentation] Rad54B controls Numb by interacting with LNX1 (2012)
  • Author(s): 安原崇哲
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡市)
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Remarks] 医学系研究科プレスリリース
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/admin/release_20141112.pdf
• [Remarks] UTokyo Research（日本語版）
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/discovery-of-a-basic-mechanism-of-cancer-development/index.html
• [Remarks] UTokyo Research（英語版）
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/en/utokyo-research/research-news/discovery-of-a-basic-mechanism-of-cancer-development/index.html