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IFNγ遺伝子治療最適化のためのIFN-γ時空間分布の制御

Research Project

Project/Area Number 12J02931
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

安藤 満  京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2012 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords遺伝子治療 / インターフェロン / C型肝炎 / ターゲッティング / 腫瘍血栓 / マイクロRNA / リポプロテイン
Research Abstract

本年度は、持続的なIFNγ供給による治療抵抗性慢性C型肝炎治療の有効性を検証した。検証には一過性の遺伝子発現が得られるプラスミド骨格と持続的な遺伝子発現が得られるプラスミド骨格に、ヒトIFNγcDNAを挿入することで2種類のヒトIFNγ発現プラスミドを用いた。検証には、HCVlb型感染ヒト肝細胞キメラマウスにヒトIFNγ発現プラスミドを用いて遺伝子導入し、ヒトIFNγ発現による抗HCV効果を評価した。C型肝炎モデルマウスに一過性ヒトIFNγ発現プラスミドを遺伝子導入したところ、評価に用いた全てのマウスから観察期間終了時にHCVRNAが検出された。その一方で、持続型ヒトIFNγ発現プラスミドを遺伝子導入したC型肝炎モデルマウスにおいては、ヒトIFNγ発現が非常に低い1例を除き、6例中5例のマウスにおいて長期に渡り血清中、および、肝臓中HCVRNAの除去に成功した。以上のことから、治療抵抗性C型肝炎治療に対しては、ヒトIFNγを持続的に供給することが有効な治療手段となりうることが示された。
また、腫瘍血栓を標的とすることで、1FNγの腫瘍選択的デリバリー法の開発を試みた。腫瘍血栓指向性の賦与には血栓指向性ペプチドであるCREKAを選択し、これを融合したIFNγ-CREKA発現プラスミド、また、腫瘍特異的にIFNγとCREKAが切断されるIFNγ-MMP-CREKA発現プラスミドを構築した。固形腫瘍モデルマウスを用いて、構築したプラスミドを遺伝子導入し、その治療有効性を評価した結果、IFNγ-CREKA発現プラスミド投与群と天然型IFNγ発現プラスミド投与群の腫瘍サイズに有意差は認められなかった。一方で、IFNγ-MMP-CREKA発現プラスミド投与群では、天然型IFNγ発現プラスミド投与群と比較して、有意に高い腫瘍サイズの減少が認められた。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2014 2013 2012

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Enhancement of Anticancer Effect of Interferon-y Gene Transfer against Interferon-γ-Resistant Tumor by Depletion of Tumor-Associated acrophages.2014

    • Author(s)
      T. Kiyota, et al.
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: (in press)(掲載確定) Issue: 5 Pages: 1542-1549

    • DOI

      10.1021/mp4007216

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-Term Elimination of Hepatitis C Virus from Human Hepatocyte Chimeric Mice After Interferon-γ Gene Transfer.2014

    • Author(s)
      Y. Takahashi, et al.
    • Journal Title

      Human Gene Therapy Clinical Development

      Volume: 25 Pages: 28-39

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression profile-dependent improvement of insulin sensitivity by gene delivery of interleukin-6 in a mouse model of type II diabetes.2013

    • Author(s)
      H. Mukumoto, et al.
    • Journal Title

      Molecular Pharmaceutics

      Volume: 10 Issue: 10 Pages: 3812-3821

    • DOI

      10.1021/mp400288e

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Control of Spatiotemporal Distribution of Interferon γ by Genetically Fusing Functional Peptides2012

    • Author(s)
      M. Ando, et al.
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 132 Issue: 12 Pages: 1399-1406

    • DOI

      10.1248/yakushi.12-00235-4

    • NAID

      130002489537

    • ISSN
      0031-6903, 1347-5231
    • Year and Date
      2012-12-01
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Constant and steady transgene expression of interferon-γ by optimization of plasmid construct for safe and effective interferon-γ gene therapy2012

    • Author(s)
      M. Ando, et al.
    • Journal Title

      the journal of Gene Medicine

      Volume: 14 Pages: 288-295

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒト肝細胞キメラマウスを用いたインターフェロンγ遺伝子導入による治療抵抗性慢性C型肝炎治療2013

    • Author(s)
      安藤満、高橋有己、西川元也、平賀信彦、今村道雄、茶山一彰、高倉喜信
    • Organizer
      第29回 日本DDS学会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Long-term exposure of interferon γ overcame interferon α-resistance of hepatitis C in human hepatocyte chimeric mice2013

    • Author(s)
      M. Ando, et al.
    • Organizer
      5^<th> Asia Arden Conference
    • Place of Presentation
      愛知学院大学(愛知県)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] ヘパラン硫酸結合ドメインの融合による細胞表面付着型インターフェロンγの開発と遺伝子デリバリーによる疾患治療2012

    • Author(s)
      安藤満、高橋有己、西川元也、渡部好彦、高倉喜信
    • Organizer
      第34回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都大学薬学部(京都府)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Complete elimination of hepatitis C virus by sustained nonviral gene delivery of human interferon-γ in human hepatocyte chimeric mice2012

    • Author(s)
      M. Ando, et al.
    • Organizer
      Globalization of Pharmaceutics Education Network Meeting 2012
    • Place of Presentation
      MONASH University (Melbourne, Australia)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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