| Project/Area Number |
12J03110
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 国内 |
|---|
| Research Field |
Applied veterinary science
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
藤澤 希望 東京大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
|
| Budget Amount *help |
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
|
|---|
| Keywords | ダイオキシン / 水腎症 / PGE2 / EP-1 / 授乳期曝露 / cPLA2 / AhR |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
水腎症は、腎盂、腎杯の拡張に伴い腎実質が萎縮した病態であり、重症例では実質のほとんどを失い腎機能が喪失する。本研究では、ダイオキシン曝露マウスにおける水腎症を発達時期特異的な毒性現象のモデルと位置づけ、ダイオキシンによる多様な毒性現象の中でも水腎症に焦点を当て、ダイオキシン毒性の発現メカニズムの解明を目的とする。ダイオキシン曝露による水腎症において必須の役割を果たすと報告のあるCOX-2に着目し、①ダイオキシン曝露からCOX-2の発現誘導に至るまでの経路及び、②COX-2の発現誘導から毒性病態の発現に至るまでの経路を明らかにする。このようにCOX-2を軸に水腎症の原因因子を解明することで、曝露から発症に至るまでの道筋を分子レベルで理解することが可能となる。
上記目的を達成するために、本年度②COX-2の発現誘導から毒性病態の発現に至るまでの経路に関する研究を行った。COX-2を介して産生されるプロスタノイドのうち、腎臓での最も主要な働きを担うのはPGE2である。そこで本研究では、PGE2受容体であるEP-1～3のいずれかの遺伝子欠損マウスを用い、それぞれのマウスにおいて水腎症の発症率・重症度を組織学的に解析した。その結果、EP-2およびEP-3マウスではダイオキシン曝露により水腎症が発症したが、EP-1マウスでは水腎症が発症しなかった。このことから、TCDD曝露により過剰産生されたPGE2はEP-1を介して水腎症の発症を引き起こすことを明らかにした。
これまでの本研究により、ダイオキシン曝露によりAhRが活性化し核移行した後、cPLA2α、COX-2、mPGES-1といったPGE2合成経路関連酵素を活性化し、過剰産生されたPGE2がEP-1受容体に作用することで水腎症を引き起こすという一連の流れを明らかにした。
|
| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
|
