骨格筋－脳－心連関を見据えた心不全におけるＢＤＮＦの役割の解明

• Project/Area Number: 12J03762
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied health science
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 高田 真吾 北海道大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2012 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: BDNF / 運動能力 / マイオカイン / 筋収縮 / ミトコンドリア生合成 / AMPK/SIRT1/PGC1α / ミトコンドリア品質管理 / 運動トレーニング / 骨格筋 / ミトコンドリア機能 / 脳由来神経栄養因子 / 心不全 / 酸化ストレス

Research Abstract

マウスにおける運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能におよぼす脳由来神経栄養因子(BDNF)-TrkBシグナルの役割を検討した. その結果, BDNFもしくはTrkB受容体アゴニストの投与群は対照群に比較し, 運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を有意に増加した. その機序として, BDNFもしくはTrkB受容体アゴニストの投与は骨格筋におけるAMPK-Sirt1-PGC1α経路を活性化することを明らかにした. したがって, BDNF-TrkBシグナルの活性化は運動能力を制御する重要な役割を果たす可能性を示唆した.
BDNFノックアウトマウスにおける運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を検討した. BDNFノックアウトマウスは野生型マウスに比較し, 運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能が有意に低下した. したがって, BDNFは運動能力および骨格筋ミトコンドリア機能を直接的に制御する可能性が示唆された. これらの結果により, BDNF-TrkBシグナルの活性化は, 骨格筋ミトコンドリア機能を調節することで, 運動能力の調節に中心的な役割を担っていることが示唆された.
本研究によって、運動耐容能におけるBDNFの役割が明らかとなれば、BDNFは精神機能のみならず、運動能力を反映するを示す新しい指標となりうると考える。また、動物研究ではBDNF投与によって、精神機能の改善が報告されている、一方で、糖・脂質代謝を改善することから様々な慢性疾患モデルの運動能力を改善させる可能性がある。従って、老化、糖尿病や癌などの慢性疾患に対する新しい機序の治療薬となり得ると考えられ、臨床応用を見据えた研究へと発展できると考える。したがって、本研究の結果は幅広い疾患に応用できる可能性があり、健康社会の実現に寄与することが期待される。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Combination of exercise training and diet restriction normalizes limited exercise capacity and impaired skeletal muscle function in diet-induced diabetic mice. (2014)
  • Author(s): Suga T, Kinugawa S, Takada S, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Takahashi M, Sobirin MA, Ono T, Hirabayashi K, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H.
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 155 Issue: 1 Pages: 68-80
  • DOI: 10.1210/en.2013-1382
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Application of Blood Flow Restriction in Resistance Exercise Assessed by Intramuscular Metabolic Stress (2013)
  • Author(s): Okita K, Takada S
  • Journal Title: Journal of Novel Physiotherapies Volume: 3 Issue: 06 Pages: 187-187
  • DOI: 10.4172/2165-7025.1000187
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels are correlated with exercise intolerance in patients with heart failure. (2013)
  • Author(s): Fukushima A1, Kinugawa S, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Yokota T, Matsushima S, Abe T, Suga T, Takada S, Kadoguchi T, Katsuyama R, Oba K, Okita K, Tsutsui H.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 168 Issue: 5 Pages: e142-e144
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.08.073
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased plasma soluble (pro) renin receptor levels are correlated with renal dysfunction in patients with heart failure. (2013)
  • Author(s): Fukushima A1, Kinugawa S, Homma T, Masaki Y, Furihata T, Abe T, Suga T, Takada S, Kadoguchi T, Okita K, Matsushima S, Tsutsui H
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 168 Issue: 4 Pages: 4313-4314
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.04.176
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin II Receptor Blocker Improves the Lowered Exercise Capacity and Impaired Mitochondrial Function of the Skeletal Muscle in Type 2 Diabetic Mice. (2013)
  • Author(s): Takada S, Kinugawa S, Hirabayashi K, Suga T, Yokota T, Takahashi M, Fukushima A, Homma T, Ono T, Sobirin MA, Masaki Y, Mizushima W, Kadoguchi T, Okita K, Tsutsui H.
  • Journal Title: Journal of Applied Physiology Volume: 114 Issue: 7 Pages: 844-857
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00053.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Systemic Oxidative Stress Is Associated With Lower Aerobic Capacity and Impaired Skeletal Muscle Energy Metabolism in Patients With Metabolic Syndrome (2013)
  • Author(s): Yokota T, Kinugawa S, Yamato M, Hirabayashi K, Suga T, Takada S, Harada K, Morita N, Oyama-Manabe N, Kikuchi Y, Okita K, Tsutsui H.
  • Journal Title: Diabetes Care Volume: 36 Issue: 5 Pages: 1341-1346
  • DOI: 10.2337/dc12-1161
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Low-intensity exercise can increase muscle mass and strength proportionally to enhanced metabolic stress under ischemic conditions. (2012)
  • Author(s): Takada S1, Okita K, Suga T, Omokawa M, Kadoguchi T, Sato T, Takahashi M, Yokota T, Hirabayashi K, Morita N, Horiuchi M, Kinugawa S, Tsutsui H.
  • Journal Title: Journal of Applied Physiology Volume: 113 Issue: 2 Pages: 199-205
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00149.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blood flow restriction exercise in sprinters and endurance runners. (2012)
  • Author(s): Takada S1, Okita K, Suga T, Omokawa M, Morita N, Horiuchi M, Kadoguchi T, Takahashi M, Hirabayashi K, Yokota T, Kinugawa S, Tsutsui H.
  • Journal Title: Medicine & Science in Sports & Exercise Volume: 44 Pages: 413-419
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of multiple set on intramuscular metabolic stress during low-intensity resistance exercise with blood flow restriction (2012)
  • Author(s): Suga T, Okita K, Takada S, et al.(他9名, 1番目)
  • Journal Title: European Journal of Applied Physiology Volume: (印刷中) Issue: 11 Pages: 3915-3920
  • DOI: 10.1007/s00421-012-2377-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of natural killer T cells ameliorates postinfarct cardiac remodeling and failure in mice (2012)
  • Author(s): Sobirin MA1, Kinugawa S, Takahashi M, Fukushima A, Homma T, Ono T, Hirabayashi K, Suga T, Azalia P, Takada S, Taniguchi M, Nakayama T, Ishimori N, Iwabuchi K, Tsutsui H.
  • Journal Title: Circulation Research Volume: 111 Issue: 8 Pages: 1037-1047
  • DOI: 10.1161/circresaha.112.270132
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 血流制限下レジスタンス運動時の筋内エネルギー代謝および酸素動態に与える有酸素運動能の影響 (2012)
  • Author(s): 高田真吾, 沖田孝一, 菅 唯志, 堀内雅弘, 佐古隆之, 森田憲輝, 面川雅司, 門口智泰, 佐藤貴志, 高橋将成, 福島 新, 本間恒章, 正木芳宏, 横田 卓, 絹川真太郎, 筒井裕之
  • Journal Title: 脈管学 Volume: 52 Pages: 217-222
  • NAID: 130001922139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 酸化ストレス亢進は心不全患者における骨格筋異常に関連する (2012)
  • Author(s): 高田真吾, 絹川真太郎, 平林鑑, 横田 卓, 菅 唯志, 高橋将成, 福島 新, 本間恒章, 正木芳宏, 門口智泰, 佐藤貴志, 森田憲輝, 堀内雅弘, 沖田孝一, 筒井裕之
  • Journal Title: 心臓リハビリテーション Volume: 17 Pages: 139-142
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Brain-Derlved Neurotrophic Factor Regulates Basal Exercise Capacity and Skeletal Muscle Mitochondrial Function via AMPK-PGC1α pathway in Mice (2014)
  • Author(s): 髙田真吾(1番目)
  • Organizer: 第78回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム(東京都)
• [Presentation] Gender Difference in Blood Pressure Lowering by Exercise Training in Overweight Adults (2014)
  • Author(s): 髙田真吾(1番目)
  • Organizer: 10th Asian-Pacific Congress of Hypertension
  • Place of Presentation: Radisson Blu Hotel (Cebu, Philippines)
• [Presentation] BDNF-TrkBの活性化は運動能力を向上させる (2013)
  • Author(s): 髙田真吾(1番目)
  • Organizer: 第19回日本心臓リハビリテーション学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県)
• [Presentation] 慢性心不全患者における運動耐容能の低下は脳由来神経栄養因子に関連する (2013)
  • Author(s): 髙田真吾(1番目)
  • Organizer: 第68回日本体力医学会
  • Place of Presentation: 日本教育会館, 学術総合センター, 共立講堂(東京)
• [Presentation] Decressed Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels are Associated with Exercise Intolerance in Patients with Heart Failure (2013)
  • Author(s): 髙田真吾(1番目)
  • Organizer: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • Place of Presentation: Dallas Convention Center (Dallas, USA)
• [Presentation] Activation of BDNF-TrkB Pathway Mimics the Effects of Exercise Training on Exercise Capacity and Skeletal Muscle Function in Mice. (2013)
  • Author(s): Takada S
  • Organizer: 第77回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
• [Presentation] TrkBアゴニストは運動トレーニングによる運動能力向上を模擬する (2012)
  • Author(s): 高田真吾
  • Organizer: 第67回日本体力医学大会
  • Place of Presentation: 長良川国際会議場(岐阜県)
• [Presentation] 血中BDNFを用いた音楽療法効果の検証 (2012)
  • Author(s): 高田真吾
  • Organizer: 第18回心臓リハビリテーション学会学術集会
  • Place of Presentation: 大宮ソニックシティ(埼玉県)
• [Presentation] BDNF-TrkB Pathway Plays an Important Role in the Effects of Exercise Training on Exercise Capacity and Skeletal Muscle Function in Mice. (2012)
  • Author(s): Takada S
  • Organizer: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • Place of Presentation: Los Angels Convention Center (Los Angels, USA)
• [Presentation] Effect of Exercise with Blood Flow Restriction Depends on Total Work Regardless of Mechanical Intensity. (2012)
  • Author(s): Takada S
  • Organizer: 59th Annual Meeting the American College of Sports Medicine
  • Place of Presentation: Moscone Center (San Francisco, USA)