筋疾患治療を見据えた骨髄細胞による高効率な筋再生方法の開発及びその分子機構の解明

• Project/Area Number: 12J03873
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: General anatomy (including Histology/Embryology)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 藤田 諒 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 骨髄間葉系間質細胞 / 筋ジストロフィー / 幹細胞 / TSG-6 / 細胞治療 / 骨格筋幹細胞 / CD44 / 骨格筋再生 / 再生誘導医療 / 骨髄間葉系幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

本年度は主に骨格筋損傷によって動員されたLin-/ckit-/CD106+/CD44+がどのように骨格筋再生をサポートしているかを検討した。前年度までに、我々はこれらの細胞集団は損傷骨格筋で抗炎症作用を持つTSG-6を高発現していることを明らかにしていた。筋ジストロフィーモデルマウスにLin-/ckit-/CD106+/CD44+細胞を投与した結果、骨格筋内の炎症が抑制され、再生が維持または促進されている可能性が示された。さらに、この再生メカニズムに上記で説明したTSG-6が関与しているかを検討するために、TSG-6及びそのレセプターであるCD44の中和抗体を投与したところ、Lin-/ckit-/CD106+/CD44+ による再生促進メカニズムにTSG-6/CD44の経路が一部関与していることが明らかとなった。これらの成果は幹細胞の国際専門誌であるSTEM CELLSに受理された。未発表データとしてHMGB1は骨髄間葉系細胞からTSG-6分泌を促す可能性が示されており、HMGB1により動員された骨髄間葉系細胞の再生促進メカニズムの一つとしてもTSG-6は有効なターゲットと成り得るのではないかと考えている。現在、この研究で得られたデータを用いて骨髄間葉系細胞による再生促進メカニズム、及び骨髄内での未分化維持メカニズムの検討が行われている。特に、次世代シークエンサーによって得られた結果のうち、Lin-/ckit-/CD106+/CD44- に高発現する遺伝子の候補をいくつか同定し、その未知の分子の機能をノックダウンやノックアウトマウスを作るなどして検討しており、本研究の成果が次の研究の発展につながっている

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Endogenous mesenchymal stromal cells in bone marrow are required to preserve muscle function in mdx mice. (2015)
  • Author(s): Fujita R, Tamai K, Aikawa E, Nimura K, Ishino S, Kikuchi Y, Kaneda Y.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 33(3) Issue: 3 Pages: 962-975
  • DOI: 10.1002/stem.1900
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Transplanted bone marrow-derived circulating PDGFRα+ cells restore type VII collagen in recessive dystrophic epidermolysis bullosa mouse skin graft. (2015)
  • Author(s): Iinuma S, Aikawa E, Tamai K, Fujita R, Kikuchi Y, Chino T, Kikuta J, McGrath JA, Uitto J, Ishii M, Iizuka H, Kaneda Y.
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 194(4) Issue: 4 Pages: 1996-2003
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400914
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Retardation of C2C12 myoblast cell proliferation by exposure to low-temperature atmospheric plasma. (2014)
  • Author(s): Nakai N, Fujita R, Kawano F, Takahashi K, Ohira T, Shibaguchi T, Nakata K, Ohira Y.
  • Journal Title: Journal of Physiological Science Volume: 64(5) Issue: 5 Pages: 365-375
  • DOI: 10.1007/s12576-014-0328-5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anti-lnterleukin-6 Receptor Antibody (MR16-1) Promotes Muscle Regeneration via Modulation of Gene Expressions in lnfiltrated Macrophages (2014)
  • Author(s): Fujita R, Kawano F, Ohira T, Nakai N, Shibaguchi T, Nishimoto N, Ohira Y
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Endogenous proliferative mesenchymala stromal cells population is required to preserve muscle function in DMD model mice. (2014)
  • Author(s): Fujita R, Tamai K, Aikawa E, Nimura K, Kikuchi Y, Kaneda Y.
  • Organizer: 第20回日本遺伝子治療学会，東京，2014年8月.（Plenary Speaker）
  • Place of Presentation: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • Year and Date: 2014-08-06 – 2014-08-08
• [Presentation] CD106+/CD44+MESENCHYMAL STROMAL CELLS IN BONE MARROW ARE RECRUITED TO PRESERVE MUSCLE FUNCTION THROUGH THE INHIBITION OF SEVERE FIBROSIS IN MDX MICE. (2013)
  • Author(s): Fujita R, Tamai K, Aikawa E, Kikuchi Y, Kaneda Y
  • Organizer: 第19回日本遺伝子治療学会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2013-07-05
• [Book] 運動生理学生理学の基礎から疾病予防まで (2013)
  • Author(s): 藤田諒(小山勝弘・安藤大輔 編著)
  • Total Pages: 186
  • Publisher: 三共出版