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肺疾患におけるRas-ERKカスケードの調節機構の解明とその治療に関する研究

Research Project

Project/Area Number 12J05613
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

高野 晴子  千葉大学, 大学院医学研究院, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2012 – 2014-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2012: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords肺線維症 / 肺癌 / Ras-ERKカスケード / ノックアウトマウス
Research Abstract

私たちのグループは過去に内在的なRas-ERKカスケードのドミナントネガティブアンタゴニストとしてDA-Rafを同定し、DA-Rafを特異的に欠損するノックアウト(DA-Raf-KO)マウスを作製した。Ras-ERKカスケードは、ブレオマイシン(BLM)誘導性の肺線維症に関与しているが、その調節機構は明らかにされていない。昨年度の解析から、DA-Rafは2型肺胞上皮細胞(AEC2)においてBLM誘導性の肺線維症にRas-ERKカスケードの抑制を介して関わっている可能性が示唆された。そこでDA-Raf-KOマウスを用いて、以下の事柄を明らかにした。(1)DA-Raf-KOマウスではwtマウスに比較して、BLMが誘導する好中球などの炎症性細胞の浸潤を多く認めた。(2)DA-Raf-KOマウスにおいて炎症性サイトカインの発現亢進を認めた。従って、DA-RafはBLMが誘導する炎症反応を抑制的に制御すると考えられた。BLMは肺胞上皮細胞を標的とし、さらにDA-RafがAEC2に発現しているので、ラットAEC2株(RLE-6TN細胞)を用いて、分子メカニズムについて明らかにした。(1)DA-Rafのノックダウン(KD)によりBLMが誘導する炎症性サイトカインの発現がさらに増強された。(2)この炎症性サイトカインの発現上昇はp38インヒビターによって抑制された。(3)近年の研究からp38シグナリングは、BLMが肺胞上皮細胞に誘導するSASP (senescence-associated secretory phenotype)において中心的役割を果たすことが知られているので、DA-RafとSASPについてさらに解析した。(4)RLE-6TN細胞にBLMを添加するとSA-β-galの活性上昇と細胞の扁平化が見られた。(5)DA-RafのKDにより、BLM誘導性のSA-β-galの活性上昇と細胞の扁平化はさらに増悪した。これらのことから、DA-Rafは38シグナリングの上流でRas-ERKカスケードを抑制することによってBLM誘導性のSASPを抑制的に制御すると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2014 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Plant homeodomain finger protein 11 promotes class switch recombination to IgE in murine activated B cells.2014

    • Author(s)
      Ikari J, Inamine A, Yamamoto T, Watanabe-Takano H, Yoshid a N, Fujimura L, Taniguchi T, Sakamoto A, Hatano M, Tatsumi K, Tokuhisa T, Arima M.
    • Journal Title

      Allergy.

      Volume: 69 Issue: 2 Pages: 223-230

    • DOI

      10.1111/all.12328

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Kinetics and protective role of autophagy in a mouse cecal ligation and puncture-induced sepsis.2013

    • Author(s)
      Takahashi W, Watanabe E, Fujimura L, Watanabe-Takano H, Yoshidome H, Swanson PE, Tokuhisa T, Oda S, Hatano M.
    • Journal Title

      Crit Care.

      Volume: 17 Issue: S2

    • DOI

      10.1186/cc11939

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RhoD activated by fibroblast growth factor induces cytoneme-like cellular protrusions through mDia3C.2012

    • Author(s)
      Koizumi K, Takano K, Kaneyasu A, Watanabe-T akano H, Tokuda E, Abe T, Watanabe N, Takenawa T, Endo T.
    • Journal Title

      Mol. Biol、Cell,

      Volume: 23 Issue: 23 Pages: 4647-4661

    • DOI

      10.1091/mbc.e12-04-0315

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成を制御している2013

    • Author(s)
      高野晴子
    • Organizer
      第65回日本細胞生物学会大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2013-06-21
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成を制御している2012

    • Author(s)
      渡邊-高野晴子, 幡野雅彦, 坂本明美, 高野和儀, 徳久剛史, 遠藤剛
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      博多
    • Year and Date
      2012-12-16
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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