元素の特性の複合化に基づく革新的な低酸素誘導因子調節薬の開発

• Project/Area Number: 12J05784
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 川口 真一 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2012: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 低酸素誘導因子 / ヘテロ元素 / 低分子阻害剤 / PHD / 低酸素 / 創薬 / prolyl hydroxylase / 虚血

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではHIF(低酸素誘導因子)を安定化し、低酸素状態によるダメージから組織・細胞を保護するためのPHD(prolyl hydrohyrase)機能阻害剤の開発を目指し、研究を行っている。昨年までの結果でTM6649という複数の配位性ヘテロ元素部位を有する新奇化合物がHIFの安定化作用を有することを見いだし、その構造類縁体を約50種類合成し、構造とHIF安定化効果の活性の相関を調べた。その結果、FIH(Factor inhibiting HIF)タンパクを阻害している可能性が高いこと明らかとなった。FIH阻害によるHIFの安定化作用は弱いことが知られているので、高いHIFの安定化作用を有する化合物を得るために、ハイスループットスクリーニングによる新規化合物の取得を目指した。ハイスループットスクリーニング用に新たに改良したルシフェラーゼアッセイ系を用いて、約1万化合物のスクリーニングを行った。その結果、ヒット化合物が約40種類得られた。得られたヒット化合物の構造を精査したところ、化合物のほとんどは、活性既知の化合物もしくはその類縁体であった。しかし、唯一、ピラゾリン誘導体TM6726が新規性を有する骨格として得られた。得られた化合物の追合成を行い、実際に合成した化合物を用いて活性評価を行ったところ、活性の再現性が得られた。また、このヘテロ環を有するピラゾリン誘導体の誘導体化については非常に知見が少なく、誘導体合成の研究を現在行っている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Hypoxia-Sensitive Reporter System for High-Throughput Screening (2015)
  • Author(s): Tsujita, T.; Kawaguchi, S-i.; Dan, T.; Baird, L.; Miyata, T.; Yamamoto, M.
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 235 Issue: 2 Pages: 151-159
  • DOI: 10.1620/tjem.235.151
  • NAID: 130004822440
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 酸素センサーPHDを標的とした低分子阻害薬の開発 (2013)
  • Author(s): 川口真一、小川昭弥、宮田敏男
  • Journal Title: 月刊細胞(ニューサイエンス社) Volume: 45 Pages: 427-430
• [Presentation] New therapy for hypoxia by a prolyl hydroxylase inhibitor (2013)
  • Author(s): Shin-ichi Kawaguchi, Tadayuki Tsujita, Takashi Dan, and Toshio Miyata
  • Organizer: NIH-TohokuUniversity-JSPS国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北大学 艮陵会館
  • Year and Date: 2013-05-10