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アストロサイトを標的とした抗うつ薬の新規薬理作用に関する研究

Research Project

Project/Area Number 12J06852
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Applied pharmacology
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

梶谷 直人  広島大学, 医歯薬保健学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords抗うつ薬 / アストロサイト / FGF2 / EGR1 / MMP / FGF-2 / モノアミン
Outline of Annual Research Achievements

これまでに、抗うつ効果に重要な役割を果たす塩基性線維芽細胞増殖因子(FGF2)産生作用において、アストロサイトを標的とした抗うつ薬(amitriptyline)の薬理作用として、転写因子early growth response 1(EGR1)誘導が重要なシグナル分子であることを明らかにした。本年度は、さらなる上流のシグナルメカニズムの解明を目的に研究を実施し、以下の結果を得た。
(1)培養アストロサイトにおいて、amitriptyline誘導性EGR1増加作用は、FGF受容体阻害剤SU5402もしくはepidermal growth factor(EGF)受容体阻害剤AG1478を前処置することで抑制された。同様に、amitriptyline誘導性FGF2 mRNA増加作用もSU5402やAG1478前処置で抑制された。(2)アストロサイトのFGF/EGF受容体を活性化させる機構として、matrix metalloproteinase(MMP)を介したリガンドの切り出しによる機構が知られており、amitriptylineによるEGR1やFGF2発現増加作用もMMP阻害剤で抑制されたことから、amitriptylineはMMPを介して下流シグナルを活性化させる可能性が示唆された。(3)MMP活性化剤であるAPMAを培養アストロサイトに処置することで、抗うつ薬同様にFGF2 mRNA発現が増加した。
以上得られた知見から、培養アストロサイトにおいて抗うつ薬amitriptylineは、MMP/(FGFR and EGFR)/ERK/EGR1シグナルカスケードを介してFGF2の産生を増加させる可能性が示唆された。
これらの知見は、従来の抗うつ薬の薬理作用とは異なるアストロサイトを標的とした新たな治療薬の開発につながることが期待できる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013 2012 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (6 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Amitriptyline up-regulates connexin43-gap junction in rat cultured cortical astrocytes via activation of the p38 and c-Fos/AP-1 signalling pathway.2014

    • Author(s)
      Morioka N, Suekama K, Zhang FF, Kajitani N, Hisaoka-Nakashima K, Takebayashi M, Nakata Y.
    • Journal Title

      British Journal of Pharmacology

      Volume: 171(11): Issue: 11 Pages: 2854-67

    • DOI

      10.1111/bph.12614

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Electroconvulsive seizure induces thrombosponclin-1 in the adult rat hippocampus2014

    • Author(s)
      Okada-Tsuchioka M, Segawa M, Kaiitani N. Hisaoka-Nakashima K, Shibasaki C, Morinobu S, Takebayashi M
    • Journal Title

      Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

      Volume: 48 Pages: 236-244

    • DOI

      10.1016/j.pnpbp.2013.10.001

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tricyclic antidepressant amitriptyline indirectly increases the proliferation of adult dentate gyrus-derived neural precursors : an involvement of astrocytes.2013

    • Author(s)
      Boku S, Hisaoka-Nahashima K, Nakagawa S, Kato A, Kaiitani N, Inoue T, Kusumi I, Takebayashi M
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Issue: 11 Pages: 116-124

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0079371

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Antidepressant Acts on Astrocytes Leading to an Increase in the Expression of Neurotrophic/ Growth Factors : Differential Regulation of FGF-2 by Noradrenaline2012

    • Author(s)
      N Kajitani, K Hisaoka-Nakashima, N Morioka, M Okada-Tsuchioka, M Kaneko, M Kasai, C Shibasaki, Y Nakata, M Takebayashi
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 7 Issue: 12 Pages: e51197-e51197

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0051197

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Tricyclic antidepressant amitriptyline acts on astrocytes leading to the increase in the FGF2 expression: A role of early growth response 1 signaling2014

    • Author(s)
      Naoto Kajitani
    • Organizer
      44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      Washington D.C.
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-19
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 初代培養アストロサイトにおいてamitriptylineはEGR1の産生を介してFGF2の発現を増加させる2014

    • Author(s)
      梶谷直人
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2014
    • Place of Presentation
      近畿大学・東大阪キャンパス
    • Year and Date
      2014-08-30
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] ラット大脳皮質培養アストロサイトにおけるamitriptylineSS誘導性FGF-2産生に対するEGR-1の関与2013

    • Author(s)
      梶谷直人、竹林実、中島一恵、安部裕美、柴崎千代、岡田麻美、森岡徳光、仲田義啓
    • Organizer
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      2013-11-01
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] ラット初代培養アストロサイトにおいて三環系抗うつ薬amitriptylineはEgr-1を介してFGF-2の発現を増加させる2013

    • Author(s)
      梶谷直人、竹林実、中島一恵、安部裕美、柴崎千代、岡田麻美、森岡徳光、仲田義啓
    • Organizer
      第43回日本神経精神薬理学会・第23回日本臨床精神神経薬理学会合同大会
    • Place of Presentation
      宜野湾市
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] アストロサイトにおいて、抗うつ薬はモノアミンとは異なったメカニズムでFGF-2の発現を誘導する2012

    • Author(s)
      梶谷直人
    • Organizer
      第31回 躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
    • Place of Presentation
      大分・別府
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Distinct regulation of fibroblast growth factor-2 expression by antidepressant and noradrenaline in rat cortical astrocytes2012

    • Author(s)
      Naoto Kajitani
    • Organizer
      Society for Neuroscience 42th Annual Meetings
    • Place of Presentation
      New Orleans, USA
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] 薬効解析科学‐広島大学(薬学部・大学院医歯薬保健学研究院)

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/pha/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://home.hiroshima-u.ac.jp/pha/

    • Related Report
      2013 Annual Research Report

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Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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