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EphA2受容体の新たなシグナル伝達機構の解明とがんの浸潤・転移への関与

Research Project

Project/Area Number 12J07194
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Cell biology
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

原田 耕平  京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsシグナル伝達 / 細胞生物 / EphA2受容体 / がん / Rho family GTPases / 3D culture / シグナル伝連
Outline of Annual Research Achievements

チロシンキナーゼ受容体EphA2は浸潤・転移性を示すがん細胞で高発現している。所属する研究室ではシグナル伝達の観点から、EphA2のがん化促進メカニズムの解析を行っている。以前の研究からEphA2はリガンド非依存的に、細胞運動・接着に関与するRhoファミリー低分子量G蛋白質RhoGとその活性化因子Ephexin4を介し、がん細胞の運動亢進及びアノイキス耐性の獲得に寄与することを明らかにしていた。本研究ではこのシグナルの抑制機構を調べるために、イヌ腎臓由来のMDCK細胞を用いた三次元培養モデルに着目した。この解析では、肝細胞増殖因子HGF刺激によるがん細胞様の浸潤形質の誘導を、シスト(上皮管腔構造)の伸長を指標として確認できる。昨年度の成果から、EphA2ノックダウンによりシストの伸長が抑制されることがわかった。そこで、野生型EphA2、897番目のセリン(S897)をアラニンに置換した変異体EphA2-SA、そしてチロシンキナーゼ活性を欠失させた変異体EphA2-KMを、それぞれEphA2ノックダウン細胞に発現させ三次元培養を行った。その結果、野生型及びKM変異体を発現させた場合のみノックダウン効果の消失が見られた。またEphexin4ノックダウンでもシストの伸長が抑制されることから、野生型Ephexin4、RhoG活性化機能を欠失させた変異体を、それぞれEphexin4ノックダウン細胞に発現させたところ、野生型を発現させた場合のみノックダウン効果の消失が見られた。さらに、HGFのRhoG活性制御におけるEphA2の関与を調べた。コントロール細胞ではHGF刺激後に、RhoG活性が上昇するのに対し、EphA2ノックダウン細胞では活性に変化は見られなかった。以上の結果から、MDCK細胞ではHGF刺激によりEphA2のS897がリン酸化され、Ephexin4/RhoG経路が活性化されることでシスト伸長を制御する可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2015 2014 2013

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] HGF-induced serine 897 phosphorylation of EphA2 regulates epithelial morphogenesis of MDCK cells in three-dimensional culture2015

    • Author(s)
      Kohei Harada, Manabu Negishi, Hironori Katoh
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 印刷中

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] EphB6 promotes anoikis by modulating EphA2 signaling.2014

    • Author(s)
      Akada M, Harada K, Negishi M, Katoh H
    • Journal Title

      Cellular Signalling

      Volume: 26 Issue: 12 Pages: 2879-2884

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2014.08.031

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Dock4 forms a complex with SH3YL1 and regulates cancer cell migration.2014

    • Author(s)
      Kobayashi M, Harada H, Negishi M, Katoh H
    • Journal Title

      Cellular Signalling

      Volume: 26 Issue: 5 Pages: 1082-1088

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2014.01.027

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ephexin4-mediated promotion of cell migration and anoikis resistance is regulated by serine 897 phosphorylation of EphA2.2013

    • Author(s)
      Kawai H, Kobayashi M, Hiramoto-Yamaki N, Harada K, Negishi M, Katoh H
    • Journal Title

      FEBS Openbio

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 78-82

    • DOI

      10.1016/j.fob.2013.01.002

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The role of EphA2 in regulating HGF-mediated epithelial morphogenesis in three-dimensional2014

    • Author(s)
      Kohei Harada, Manabu Negishi, Hironori Katoh
    • Organizer
      The American Society for Cell Biology
    • Place of Presentation
      philadelphia (USA)
    • Year and Date
      2014-12-06 – 2014-12-10
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] HGF刺激による上皮細胞の三次元形態形成におけるEphA2の役割2014

    • Author(s)
      原田 耕平、根岸 学、加藤 裕教
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館 (京都府京都市左京区)
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • Related Report
      2014 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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