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核内受容体PPARγの新機能に着目したリガンド創製研究

Research Project

Project/Area Number 12J07435
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Drug development chemistry
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

大橋 雅生  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords核内受容体 / PPARγ / コリプレッサー / 化合物デザイン / アンタゴニスト / TGF-β阻害 / ノンゲノミック / ゲノミック作用 / ノンゲノミック作用 / パーシャルアゴニスト
Outline of Annual Research Achievements

昨年度の研究から,PPARγ選択的アンタゴニストのPPARγ/CoR複合体安定化能の制御が可能であることを提案してきた.PPARγ/CoR複合体は2型糖尿病や肥満の病態に大きく関与していることから,PPARγ/CoR複合体の安定化能を制御することは,これら疾患におけるPPARγ/CoR複合体の機能全容解明のみならず新規医薬品創出にも繋がると考えられる.そこで本研究では,PPARγ選択的アンタゴニストのPPARγ/CoR複合体安定化能の制御が可能であるという概念に基づき,これまで報告のなかったPPARγ/CoR複合体安定化能に着目したPPARγ選択的アンタゴニストの創製研究を展開した.その結果,まずリード化合物として選択したH12フォールディング阻害型アンタゴニストであるMEKT156の構造中,PPARγH12のフォールディングに大きな影響を与える部分構造をピンポイントで変換することで,PPARγ/CoR複合体安定化能はリガンドにより制御できることを示した。次に、適切な位置へのF原子の導入によりPPARγアンタゴニスト活性およびPPARγ/CoR複合体安定化能の向上が可能であることが明らかになり、最終的にこれらの活性が最も強いMEKT264の創出に成功した。MEKT264はこれまで報告されてきたPPARγ選択的アンタゴニストのなかで細胞レベルにおいて最も効果的にPPARγアンタゴニストとして機能することから抗肥満薬としての医薬応用やPPARγおよびPPARγ/CoR複合体の機能全容解明のためのケミカルツールとしての応用が期待される..

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2015 2014 2013 2012

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (5 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Structural design and synthesis of arylalkynyl amide-type peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)-selective antagonists based on the helix12-folding inhibition hypothesis.2015

    • Author(s)
      M. Ohashi, K. Gamo, Y. Tanaka, M. Waki, Y. Beniyama, K. Matsuno, J. Wada, M. Tenta, J. Eguchi, M. Makishima, N. Matsuura, T. Oyama, H. Miyachi.
    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 90 Pages: 53-67

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2014.11.017

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Different structures of the two peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) ligand-binding domains in homodimeric complex with partial agonist, but not full agonist2015

    • Author(s)
      M. Ohashi, T. Oyama, H. Miyachi
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: - Issue: 13 Pages: 2639-2644

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.04.076

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular dynamics study-guided identification of cyclic amine structures as novel hydrophobic tail components of hPPARγ agonists.2014

    • Author(s)
      Y. Tanaka, K. Gamo, T. Oyama, M. Ohashi, M. Waki, K. Matsuno, N. Matsuura, H. Tokiwa, H. Miyachi.
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 24 Issue: 16 Pages: 4001-4005

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2014.06.023

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design and synthesis of a series of a-benzyl phenylpropanoic acid-type peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma partial agonists with improved a queous solubility.2013

    • Author(s)
      Masao Ohashi, et.al.
    • Journal Title

      Bioorg. Med Chem.

      Volume: 21 Issue: 8 Pages: 2319-2332

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2013.02.003

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design, synthesis and in vitro evaluation of a series of a-substituted phenylpropanoic acid PPARy agonists to further investigate the stereochemistry-activity relationship2012

    • Author(s)
      Masao Ohashi, et.al.
    • Journal Title

      Bioorg. Med Chem.

      Volume: 20 Issue: 21 Pages: 6375-6383

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2012.08.061

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 新規PPARγアンタゴニスト/インバースアゴニストの創製2014

    • Author(s)
      大橋 雅生, 他.
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2014-03-28
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 新規アセチレンアミド型PPARγアンタゴニストの創製.2013

    • Author(s)
      大橋 雅生, 他.
    • Organizer
      第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      2013-11-21
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Design and Synthesis of Novel Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Antagonists Based on the Helix-12-Folding Inhibition Hypothesis2013

    • Author(s)
      大橋 雅生, 他.
    • Organizer
      AIMECS13
    • Place of Presentation
      台湾
    • Year and Date
      2013-10-17
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 水溶性の向上を指向したα・ペンシルフェニルプロピオン酸型PPARγ選択的パーシャルアゴニストの創製2012

    • Author(s)
      大橋雅生, 他
    • Organizer
      第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-11-28
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 水溶性の向上を指向した新規PPAR 7選択的アゴニストの創製2012

    • Author(s)
      大橋雅生, 他
    • Organizer
      第23回日本レチノイド研究会学術集会
    • Place of Presentation
      鳥取
    • Year and Date
      2012-10-19
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] NOVEL ACETHYLENE AMIDE DERIVATIVE.2014

    • Inventor(s)
      Hiroyuki Miyachi, Masao Ohashi
    • Industrial Property Rights Holder
      Hiroyuki Miyachi, Masao Ohashi
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2014-09-25
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 新規アセチレンアミド誘導体2013

    • Inventor(s)
      宮地弘幸, 大橋雅生
    • Industrial Property Rights Holder
      岡山大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2013-09-30
    • Related Report
      2013 Annual Research Report

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Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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