近赤外光シングルトレーサーによるアルツハイマー病の二大病理像の同時イメージング

• Project/Area Number: 12J07785
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Chemistry related to living body
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 原田 龍一 東北大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2012 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: タウ蛋白質 / アミロイドβ蛋白 / アルツハイマー病 / 蛍光イメージング

Research Abstract

本研究課題は、アルツハイマー病の二大病理像である凝集した(βシート構造を持った)アミロイド-β(Aβ)・タウ蛋白質に結合した際に近赤外光領域の蛍光シグナルを発する化合物群を見いだし、その蛍光スペクトルの違いから脳内のAβとタウ蛋白質を個別に画像化する手法を開発することである。
これまでのスクリーニングおよび化学構造-薬理活性相関研究により見出されたベンゾイミダゾール骨格を有する化合物BF-188は標的(アミロイド-βおよびタウ)に結合することにより異なる蛍光波長のシフトが観察され、マルチスペクトルイメージングにより両病理像を選択的に抽出することに成功した。BF-188の蛍光特性が生体透過性の高い近赤外光領域まで達していなかったので、さらに蛍光プローブのスクリーニングを実施した。
スクリーニングの結果、In vivo計測も可能な近赤外領域の蛍光特性を有する新たな蛍光プローブのリード化合物を同定し、さらなる探索および最適化を進めた。波長シフトは不十分ではあったが、蛍光波長が近赤外領域に達していた蛍光プローブの開発に成功した。そこで、動物モデルを用いてIn vivoイメージングを行い、蛍光プローブの検証を行った。蛍光プローブを静脈から投与し、近赤外蛍光イメージング装置を用いて撮影すると、標的部位への蛍光プローブ集積が確認でき、βシート構造を有する蛋白質のイメージングに成功した。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Research Products

• [Journal Article] Non-invasive assessment of Alzheimer's disease neurofibrillary pathology using ^<18>F-THK5105 PET (2014)
  • Author(s): Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Michelle T. Fodero-Tavoletti, Rachel S. Mulligan, Ryuichi Harada, Paul Yates, Svetlana Pejoska, Yukitsuka Kudo, Colin L. Masters, Kazuhiko Yanai, Christopher C. Rowe, Victor L. Villemagne
  • Journal Title: Brain Volume: 137 Issue: 6 Pages: 1762-1771
  • DOI: 10.1093/brain/awu064
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Assessing THK523 selectively for tau deposits in Alzheimer's disease and non-Alzheimer's disease tauopathies (2014)
  • Author(s): Michelle T. Fodero-Tavoletti, Shozo Furumoto, Leanne Taylor, Catriona A McLean, Rachel S Mulligan, Ian Birchall, Ryuichi Harada, Colin L Masters, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo, Christopher C Rowe, Nobuyuki Okamura, Victor L Villemagne
  • Journal Title: Alzheimer's Research & Therapy Volume: 6 Issue: 1 Pages: 11-11
  • DOI: 10.1186/alzrt240
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for Alzheimer's disease (2014)
  • Author(s): Villemagne L. Victor, Shozo Furumoto, Michelle T. Fodero-Tavoletti, Rachel S. Mulligan, John Hodges, Ryuichi Harada, Paul Yates, Oliver Piguet, Svetlana Pejoska, Vincent Doré, Kazuhiko Yanai, Colin L. Masters, Yukitsuka Kudo, Christopher C. Rowe, Nobuyuki Okamura.
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 41 Issue: 5 Pages: 816-826
  • DOI: 10.1007/s00259-013-2681-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synthesis and preliminary evaluation of 2-arylhydroxyquinoline derivatives for tau imaging (2014)
  • Author(s): Tetsuro Tago, Shozo Furumoto, Nobuyuki Okamura, Ryuichi Harada, Yoichi Ishikawa, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Ren Iwata, Yhkitsuka Kudo
  • Journal Title: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Volume: 57 Issue: 1 Pages: 18-24
  • DOI: 10.1002/jlcr.3133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Use of a benzimidazole derivative BF-188 in fluorescence multispectral imaging for selective visualization of tau protein fibrils in the Alzheimer's disease brain (2014)
  • Author(s): Ryuichi Harada, Nobuyuki Okamura, Shozo Furumoto, Takeo Yoshikawa, Hiroyuki Arai, Kazuhiko Yanai, Yukitsuka Kudo.
  • Journal Title: Molecular Imaging and Biology Volume: 16 Issue: 1 Pages: 19-27
  • DOI: 10.1007/s11307-013-0667-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of the binding characteristics of [^<18>F]THK-523 and other amyloid imaging tracers to Alzheimer's disease pathology (2013)
  • Author(s): Ryuichi Harada
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 40 Issue: 1 Pages: 125-132
  • DOI: 10.1007/s00259-012-2261-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A ^<18>F-Labeled BF-227 derivative as a potential radioligand for imaging dense amyloid plaques by positron emission tomography (2013)
  • Author(s): Shozo Furumoto
  • Journal Title: Molecular Imaging and Biology Volume: 15 Issue: 4 Pages: 497-506
  • DOI: 10.1007/s11307-012-0608-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The challenges of tau imaging (2012)
  • Author(s): Villemagne L. Victor
  • Journal Title: Future Neurology Volume: 7 Issue: 4 Pages: 409-421
  • DOI: 10.2217/fnl.12.34
  • Peer Reviewed
• [Presentation] タウ蛋白を標的とした分子イメージングプローブの開発 (2014)
  • Author(s): 原田 龍一
  • Organizer: 第134回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2014-03-29
• [Presentation] 新規PETトレーサー[^<18>F] THK-5117のアルツハイマー病タウ病変に対する結合性評価と臨床応用 (2014)
  • Author(s): 原田 龍一
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-03-20
• [Presentation] タウイメージング用トレーサー[^<18>F]THK-5117の前臨床評価 (2013)
  • Author(s): 原田 龍一
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 松本
  • Year and Date: 2013-11-09
• [Presentation] Binding characterization of a novel PET tracer [^<18>F]THK-5117 in Alzheimer's disease brain (2013)
  • Author(s): Ryuichi Harada
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: Boston, USA
  • Year and Date: 2013-07-15
• [Presentation] タウイメージング用トレーサー[^<18>F]THK-5117の結合性評価 (2013)
  • Author(s): 原田 龍一
  • Organizer: 第8回日本分子イメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-05-30
• [Presentation] Preclinical evaluation of novel ^<18>F-labeled arylquinoline deriva tives for in vivo imaging of tau pathology in Alzheimer's disease (2013)
  • Author(s): 原田龍一
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2013-03-22
• [Presentation] Binding of the novel PET tracer [18F]THK-5117 Reflects the Amount of Tau in Alzheimer's Disease Brain (2013)
  • Author(s): Ryuichi Harada
  • Organizer: AD/PD 2013
  • Place of Presentation: Florence, Italy
  • Year and Date: 2013-03-08
• [Presentation] 18F標識プロリンと無細胞蛋白質合成試薬を用いた18F標識Interleukin-8の合成と結合評価 (2012)
  • Author(s): 原田龍一
  • Organizer: 第52回日本核医学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-10-11
• [Presentation] Wavelength-dependent selective detection of tau pathology in Alzheimer's disease using a novel fluorescence probe THK-1188 (2012)
  • Author(s): Ryuichi Harada
  • Organizer: AAIC2012
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2012-07-18
• [Presentation] アルツハイマー病病理像を生体画像化するための光イメージングプローブの開発 (2012)
  • Author(s): 原田龍一
  • Organizer: 第7回日本分子イメージング学会学術集会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2012-05-24