腎エリスロポイエチン産生細胞を標的とした慢性腎臓病治療法の開発

• Project/Area Number: 12J07924
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 相馬 友和 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,960,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2012: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: エリスロポエチン / 線維化 / 貧血 / 内皮 / REP細胞 / 形質転換 / NFkB / 血管新生 / 腎性貧血

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、腎エリスロポイエチン産生細胞（以下、REP細胞）の形質転換で生じた筋線維芽細胞による腎筋線維芽細胞全体に対する寄与度および、その形質転換の分子機序を解明することで、腎性貧血の発症と腎線維化の進行を抑制する新規治療法『REP細胞再生療法』開発の基盤を作製することである。本研究課題にて作成した腎性貧血モデルマウス（Inherited Super-anemic Mice, ISAM）より単離したREP細胞の網羅的トランスクリプトーム解析を行った。本年度には、マイクロアレイ解析に追加して、RNAシークエンス解析も行った。マイクロアレイ解析により、内皮細胞維持に必要な増殖因子のリガンドの発現が形質転換とともに低下していることが明らかになった。そこで、腎臓病時における内皮細胞維持機構の破綻の解析を、ノースウエスタン大学腎臓内科との共同研究にて行った。内皮細胞維持の分子メカニズムを明らかにするために、血管内皮に発現する受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化部位を質量分析にて同定した。さらに、病態モデルでのリン酸化、シグナル伝達の変化の解析を行った。また、同シグナル増強薬を入手し、糖尿病性腎症マウスモデルにおいて、その線維化に及ぼす効果を検討し、今後につながる予備的結果を得た。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Indoxyl sulfate down-regulates SLCO4C1 transporter through up-regulation of GATA3 (2014)
  • Author(s): Yu L, Moriguchi T, Souma T, Takai J, Satoh H, Morito N, Engel JD, Yamamoto M
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 8 Issue: 11 Pages: 1929-1941
  • DOI: 10.1128/mcb.01659-13
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 腎エリスロポエチン産生細胞と腎臓病 (2014)
  • Author(s): 袮津昌宏、相馬友和、山本雅之
  • Journal Title: 日本臨牀 Volume: 72 Pages: 1691-1700
• [Journal Article] Plasticity of Erythropoietin-producing Cells governs Fibrosis (2013)
  • Author(s): Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki S, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Abe M, Kiyomoto H, Ito S, and Yamamoto M.
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: 24 Pages: 1599-1616
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A mouse model of adult-onset anaemia due to erythropoietin deficiency (2013)
  • Author(s): Yamazaki S, Souma T, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Suzuki N, Yamamoto M
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1950-1950
  • DOI: 10.1038/ncomms2950
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Indoxyl Sulfate Down-Regulates SLCO4C1 Transporter through Up-Regulation of GATA3 (2013)
  • Author(s): Akiyama Y, Kikuchi K, Saigusa D, Suzuki T, Takeuchi Y, Mishima E, Yamamoto Y, Ishida A, Sugawara D, Jinno D, Shima H, Toyohara T, Suzuki C, Souma T, Moriguchi T, Tomioka Y, Ito S, Abe T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 7 Pages: e66518-e66518
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066518
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腎臓のEPO産生細胞と線維化 (2013)
  • Author(s): 相馬友和・山本雅之
  • Journal Title: 腎と透析 Volume: 75 Pages: 311-318
• [Journal Article] 酸化ストレスに対する防御機構 : Keap1-Nrf2経路 (2013)
  • Author(s): 相馬友和・山本雅之
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 244 Pages: 323-327
• [Journal Article] UG4 enhancer-driven GATA-2 and bone morphogenetic protein 4 complementation remedies the CAKUT phenotype in Gata2 hypomorphic mutant mice (2012)
  • Author(s): Ainoya K, Moriguchi T, Ohmori S, Souma T, Takai J, Morita M, Chandler KJ, Mortlock DP, Shimizu R, Engel JD, Lim KC, Yamamoto M.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 32 Issue: 12 Pages: 2312-2322
  • DOI: 10.1128/mcb.06699-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transcriptional control of glyoxalase 1 by Nrf2 provides a stress-responsive defence against dicarbonyl glycation (2012)
  • Author(s): Xue M, Rabbani N, Momiji H, Imbasi P, Anwar MM, Kitteringham N, Park BK, Souma T, Moriguchi T, Yamamoto M, Thornalley PJ.
  • Journal Title: Biochemical Journal Volume: 443 Issue: 1 Pages: 213-222
  • DOI: 10.1042/bj20111648
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genetic Activation of Hypoxia-Signaling Restores Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts (2014)
  • Author(s): Souma T, Nezu M, Ito S, Suzuki N, and Yamamoto M
  • Organizer: ASN Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] Exploring the Nexus of Angiopoietin-Tie2 Signaling by Mass-Spectrometry for Establishing Therapeutic Strategies for Diabetic Nephropathy (2014)
  • Author(s): Souma T, Jin J, and Quaggin S
  • Organizer: ASN Kidney Week 2014
  • Place of Presentation: Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • Year and Date: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [Presentation] Dysfunction and Transformation of Renal Erythropoietin-producing Cells Underlies the Progression of Diabetic Kidney Disease (2014)
  • Author(s): Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Yamamoto M.
  • Organizer: Keystone symposia, Complications of Diabetes (X7)
  • Place of Presentation: Whistler, Canada
  • Year and Date: 2014-03-25
• [Presentation] Myofibroblastic Transformation of Renal Erythropoietin-producing Cells Governs Renal Fibrosis but Is Reversible in Early Injury Stage. (2013)
  • Author(s): Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Ito S, Yamamoto M
  • Organizer: ASN Kidney week 2013
  • Place of Presentation: Atlanta, USA
  • Year and Date: 2013-11-08
• [Presentation] Myofibroblastic Transformation of Renal Erythropoietin-producing Cells Governs Renal Fibrosis but Reversible in Early Injury Stage (2013)
  • Author(s): Souma T, Yamazaki S, Moriguchi T, Suzuki N, Ito S, Yamamoto M
  • Organizer: ISN Forefronts Symposium on "Stem Cells and Kidney Regeneration"
  • Place of Presentation: Florence, Italy
  • Year and Date: 2013-09-13
• [Presentation] 腎線維化を規定する腎エリスロポイエチン産生細胞の形質転換とその可逆性 (2013)
  • Author(s): 相馬友和、山㟢瞬、鈴木教郎、森口尚、阿部倫明、清元秀泰、伊藤貞嘉、山本雅之
  • Organizer: 第56回 日本腎臓学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-05-12
• [Presentation] 腎エリスロポエチン産生細胞の生理と病理 (2012)
  • Author(s): 相馬友和
  • Organizer: 糖尿病性腎症を考える会
  • Place of Presentation: 仙台(招待講演)
  • Year and Date: 2012-12-22
• [Presentation] Keap1-Nrf2経路と腎臓病 (2012)
  • Author(s): 相馬友和
  • Organizer: 2012協和発酵キリン腎臓シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2012-11-23
• [Presentation] 腎エリスロポエチン産生細胞の形質転換の制御が腎線維化と貧血の加療に必須である (2012)
  • Author(s): 相馬友和, 山嵜瞬, 鈴木教郎, 森口尚, 平野育生, 潘小青, 峯岸直子, 伊藤貞嘉, 山本雅之
  • Organizer: 第21回 腎とエリスロポエチン研究会
  • Place of Presentation: 品川
  • Year and Date: 2012-11-17
• [Presentation] 腎エリスロポイエチン産生細胞の形質転換が線維化と貧血を規定する (2012)
  • Author(s): 相馬友和、山嵜瞬、森口尚、平野育生、Pan Xiaoqing、鈴木教郎、阿部倫明、峯岸直子、伊藤貞嘉、山本雅之
  • Organizer: 第3回「Front-J」学術集会
  • Place of Presentation: 品川
  • Year and Date: 2012-08-11
• [Presentation] Adaptations to systemic hypoxia in a transgenic mouse model with erythropoietin-deficiency (2012)
  • Author(s): Yamazaki S, Souma T, Hirano I, Pan X, Minegishi N, Yamamoto M, Suzuki N
  • Organizer: The 33rd Naito Conference on Oxygen Biology
  • Place of Presentation: 札幌
• [Book] Annual Review腎臓2014 Keap1-Nrf2系と腎臓病 (2014)
  • Author(s): 祢津昌広、相馬友和、山本雅之
  • Total Pages: 296
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] Annual Review腎臓 2014 (2014)
  • Author(s): 祢津昌広・相馬友和・山本雅之
  • Total Pages: 296
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] Annual Reviews腎臓 (2013)
  • Author(s): 相馬友和・鈴木教郎・山本雅之
  • Publisher: エリスロポイエチン遺伝子の転写制御機構