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ASK-p38経路による核内受容体NR4Aファミリーのリン酸化制御と生理機能解析

Research Project

Project/Area Number 12J09553
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Functional basic dentistry
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

渡邊 毅  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特別研究員(DC2) (80815217)

Project Period (FY) 2012 – 2013
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
KeywordsASK1 / p38 / 酸化ストレス / ネクローシス / NR4A2 / リン酸化 / 核外移行 / 核内受容体 / ASK1-p38MAPキナーゼ経路 / カスパーゼ非依存 / 細胞死
Research Abstract

ASK1-p38 MAPキナーゼ経路は酸化ストレスをはじめとする細胞内外の様々なストレスによって活性化し、細胞死や免疫反応など多様なストレス応答を誘導する。しかし、ASK1-p38経路を介して種々の細胞応答を誘導する機構については未解明な部分が多い。最近我々はp38の下流の標的因子としてNR4A2を同定した。NR4A2は核内受容体NR4Aファミリーの1つであり、転写因子として細胞分化やサイトカイン産生などに関与することが知られている。一方で、近年、NR4Aファミリーが細胞質において細胞死誘導能をもつことが報告され、NR4Aファミリーの制御する細胞応答は多岐にわたることが示唆されている。我々は以前、p38がNR4A2を直接リン酸化し、その転写活性を増強することを報告した。今回、我々は新たに、酸化ストレス刺激により活性化したASK1-p38経路の下流においては、NR4A2がp38にリン酸化されることで、核外へ移行し、細胞死誘導機能を獲得することを見出した。細胞死は、カスパーゼ依存の細胞死、いわゆるアポトーシスと、カスパーゼ非依存の細胞死、ネクローシスに大別される。我々は、NR4A2が特にネクローシスを制御する可能性を見出した。HeLa細胞において、高濃度(3Mh)のH_2O_2刺激では、カスパーゼ阻害剤であるZ-VAD-FMK処理によって抑制されないカスパーゼ非依存の細胞死が誘導され、NR4A2の発現抑制により、この細胞死は抑制された。さらに我々はH_2O_2刺激に伴いNR4A2がASK1-p38経路依存的にリン酸化されること、およびこのリン酸化によってNR4A2が核外に移行することを見出した。p38によるリン酸化部位をアラニンに置換したNR4A2は、核外への移行が抑制され、同時に細胞死誘導能の喪失も観察された。以上の結果からNR4A2のH_2O_2刺激依存的な核外移行はASK1-p38経路によるリン酸化によって制御され、ネクローシスに関与することが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

(抄録なし)

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2013 2012

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] The kelch repeat protein KLHDC10 regulates oxidative stress-induced ASK1 activation by suppressing PP52012

    • Author(s)
      Yusuke Sekine, Ryo Hatanaka, Takeshi Watanabe. Naoki Sono, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Erina Kuranaga, Masayuki Miura, Kohsuke Takeda, and Hidenori Ichijo
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 48 Issue: 5 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2012.09.018

    • NAID

      120007150217

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ASK1-p38 MAPキナーゼ経路によるリン酸化を介したNR4A2の核外移行は酸化ストレス誘導性かつカスパーゼ非依存的な細胞死を制御する2013

    • Author(s)
      渡辺毅
    • Organizer
      第86回 日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Nuclear export of NR4A2 through the ASK-p38 pathway-dependent phosphorylation regulates oxidative stress-induced caspase-independent cell death (oral presentation)2012

    • Author(s)
      Takeshi Watanabe, Yusuke Sekine, Hidenori Ichijo
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡
    • Year and Date
      2012-12-16
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Regulation of NR4A nuclear receptors by the ASK-p38 pathway-dependent phosphorylation (poster presentation)2012

    • Author(s)
      Takeshi Watanabe, Yusuke Sekine, Hidenori Ichijo
    • Organizer
      The 33rd NAITO CONFERENCE Oxygen Biology:Hypoxia, Oxidative stress and Diseases
    • Place of Presentation
      シャトレーゼガトーキングダム札幌
    • Year and Date
      2012-06-28
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-04-25   Modified: 2024-03-26  

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