内在性レトロエレメントと疾病との関わりの解明

• Project/Area Number: 12J10677
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: ゲノム医科学
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 土井 昭宏 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥2,700,000 (Direct Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: ヒト免疫不全ウイルス / HIV関連神経認知障害 / viral protein R / 内在性レトロエレメント / 自然免疫 / 逆転写酵素阻害剤 / 内在性レトロエレメントLINE-1 / Vpr

Outline of Annual Research Achievements

近年のエイズ治療薬の開発によってヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者の生命予後は著しく改善した。しかし、HIV関連神経認知障害(HAND)が臨床上の問題となりつつあり、その原因として、中枢神経系に感染したウイルスから産生されるviral protein R (Vpr)の関与が示唆されている。私が所属する研究室の解析から、Vprは内在性レトロエレメントであるlong interspersed element-1（LINE-1; L1）の転移(L1-RTP)を誘導することが示唆されている。このような背景の中で私はまず、リコンビナントVpr（rVpr）をマウス腹腔内に投与することで、中枢神経系組織でL1-RTPが誘導されることを明らかにした。そして、rVprを連続投与すると記憶想起障害が誘発され、この現象が逆転写酵素阻害剤であるスタブジン（d4T）の同時投与により抑制された。
近年、HIVを感染させたマクロファージ様細胞からI型インターフェロン(IFN)が産生され、STAT-1のリン酸化を介して神経細胞死が誘導されることが報告された。そこで、マクロファージ様細胞にrVprを添加したところ、IFNの産生およびSTAT-1のリン酸化がd4T依存的に誘導されることが明らかになった。神経細胞死の誘導因子であるグルタミン酸を産生する、グルタミナーゼCの発現およびグルタミン酸濃度に関しても、rVprによってd4T依存的に上昇することを今回明らかにした。さらに、逆転写DNA産物のセンサーとして知られているcGASおよびSTINGを欠損した細胞クローンを用いた解析の結果、これらの遺伝子がrVprによるIFNシグナル経路に関与することが明らかになった。本研究結果から、L1の中間産物をcGAS-STINGが認識し、IFNシグナル経路を誘発することにより、中枢神経系異常が惹起されることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Retrotransposition of long interspersed element-1 by viral protein R of human immunodeficiency virus type-1 (2013)
  • Author(s): Kenta Iijima, Noriyuki Okudaira, Masato Tamura, Akihiro Doi, Yoshikazu Saito, Mari Shimura, Motohito Goto, Akihiro Matsunaga, Yuki Kawamura, Takeshi Otsubo, Taeko Dohi, Shigeki Hoshino, Shigeyuki Kano, Shotaro Hagiwara, Junko Tanuma, Hiroyuki Gatanaga, Masanori Baba, Taku Iguchi, Motoko Yanagita, Shin-ichi Oka Tadashi Okamura and Yukihito Ishizaka
  • Journal Title: Retrovirology Volume: 10 Issue: 1 Pages: 83-83
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-83
  • Peer Reviewed