幹細胞因子が制御するストレス応答による老化制御機構

• Project/Area Number: 12J40105
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 仁田 英里子 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥3,430,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2012: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 造血幹細胞 / テロメア / クロマチンリモデリング因子 / エピジェネティクス / TERT / BRG1 / BRM / 核小体 / 老化 / アポトーシス / ストレス / p53 / ASPP1 / 白血病

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでの研究結果により、TERTがテロメア長非依存的に造血幹細胞を維持する分子機構を明らかにしてきた。研究を発展させるに当たりさらに異なる機構でTERTが造血幹細胞を維持する可能性を探るため、TERTの結合因子に注目し、核小体因子nucleosteminが造血幹細胞のDNA損傷修復に貢献して造血幹細胞を維持することを明らかにし、論文として発表した。これはTERTがテロメア領域のみならず核小体の恒常性維持を介して造血幹細胞を制御する可能性を示唆しており興味深い。また、上皮幹細胞においてTERTがクロマチンリモデリング因子BRG1と結合しWnt標的遺伝子の発現を維持することが幹細胞制御に重要であることが報告されているため、造血幹細胞におけるクロマチンリモデリング因子BRG1およびその相同分子BRMの重要性を検証した。クロマチンリモデリング因子とは、転写の基本単位ヌクレオソームに結合し能動的にクロマチンを再構築することで、標的遺伝子に対する転写関連タンパク質のアクセスを容易にし、その転写発現を制御する重要な分子である。造血細胞においてBRG1は前駆細胞や分化した細胞の一部にも発現する一方で、BRMは長期再構築能を持つ未分化な造血幹細胞に特異的に発現し分化した細胞では発現が低下していた。このことから我々はBRMノックアウトマウスの造血細胞を解析したところ、競合的造血幹細胞移植においてBRM欠損造血幹細胞は特異的に失われ、BRMが造血幹細胞の長期再構築能維持に必須であることが示された。このときBRM欠損造血幹細胞では細胞周期が活性化しており、BRMは造血幹細胞の静止期維持に貢献することが示唆された。これらの性質は何れも造血幹細胞特異的に見られ、BRMが造血幹細胞の制御に重要な機能を持つことを示唆している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] がん幹細胞化のメカニズム (2015)
  • Author(s): 仁田英里子、岩間厚志
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 73 Pages: 733-738
• [Journal Article] Hematopoietic Stem Cell Aging and Oxidative Stress. (2014)
  • Author(s): June-Won Cheong, Ayako N akamura-Ishizu, Eriko Nitta, Suda T
  • Journal Title: Stem Cell-From Basic Research to Therapy-(CRC press) Volume: Volume 1 Pages: 88-105
• [Journal Article] Nucleostemin is indispensable for the maintenance and genetic stability of hematopoietic stem cells. (2013)
  • Author(s): Yamashita M, Nitta E, Nagamatsu G, Ikushima YM, Hosokawa K, Arai F, Suda T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 441 Issue: 1 Pages: 196-201
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.032
  • Peer Reviewed
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子BRMは造血幹細胞の静止期を維持しROSスト レスから防御する (2014)
  • Author(s): 仁田英里子
  • Organizer: 第76回 日本1血液学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Chromatin remodeling factor BRM protects HSCs from ROS stress via maintaining quiescence. (2014)
  • Author(s): Eriko Nitta
  • Organizer: The 43rd Annual Meeting of International Society of Experimental Hematology
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 2014-08-21 – 2014-08-23
• [Presentation] Chromatin remodeling factor SmarcA2 contributes to maintain hematopoietic stem cell quiescence. (2013)
  • Author(s): 仁田 英里子
  • Organizer: 第75回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)
  • Year and Date: 2013-10-11
• [Presentation] Chromatin remodeling factor SmarcA2 contributes to maintain hematopoietic stem cell quiescence. (2013)
  • Author(s): 仁田 英里子
  • Organizer: ISEH (International Society of Experimental Hematology) 42nd Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Vienna (Austria)
  • Year and Date: 2013-08-23
• [Presentation] 造血幹細胞におけるアポトーシスを介したストレス応答機構 (2012)
  • Author(s): 仁田 英里子
  • Organizer: 麒麟塾(血液若手研究者シンポジウム)
  • Place of Presentation: コクヨホール(東京都)
  • Year and Date: 2012-07-07