哺乳類の生殖活動に与える毒性のメカニズム

• Project/Area Number: 13027213
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 松田 学 (2003) 東京大学, 大学院・理学系研究科, 助手 (30282726); 守 隆夫 (2001-2002) 東京大学, 大学院・理学系研究科, 教授 (80011659)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 赤染 康久 東京大学, 大学院・理学系研究科, 助手 (50302807) ; 松田 学 東京大学, 大学院・理学系研究科, 助手 (30282726)
• Project Period (FY): 2001 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥15,000,000 (Direct Cost: ¥15,000,000); Fiscal Year 2003: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000); Fiscal Year 2002: ¥4,200,000 (Direct Cost: ¥4,200,000); Fiscal Year 2001: ¥8,000,000 (Direct Cost: ¥8,000,000)
• Keywords: 内分泌攪乱化学物質 / エストロゲン / 膣の発生 / ビタミンA / ビタミンD / 細胞増殖 / FGF7 / マウス / 膣 / 精巣上体 / 輸精管 / ビスフェノールA / 精子数

Research Abstract

周生期マウスに対するエストロゲン曝露によって生じる膣の不可逆的変化の分子的機構を探った。まず、エストロゲンによる上皮の異常な分化にはFGF7/FGFR2IIIbシグナル伝達系が必須であることが明らかとなった。エストロゲンは、これら成長因子-受容体そのものの遺伝子発現の誘導能を持たないが、FGF結合蛋白質の発現を誘導することで、FGF7シグナルを増強し、上皮の異常分化を生じさせる可能性が示唆された。次に、エストロゲン毒性作用に影響を及ぼすビタミンAの作用に関して、エストロゲンにより周生期特異的に発現することから関与が示唆されていたRBP2の発現解析をex vivo実験系を用いて行なったところ、in vivoにおける実験とは異なり、エストロゲンやFGF7はRBP2の発現誘導を起こさずに膣上皮の連続的増殖を生じさせた。また、ビタミンAはex vivo実験系では、エストロゲンの毒性作用を抑制しなかった。これらの結果から、第一義的には周生期エストロゲンによる膣上皮の異常分化に対するビタミンA作用およびRBP2の役割は限定的なものであり、ビタミンAは、膣以外の組織に対する間接的な作用を介して、異常分化した膣上皮が間質の性質に影響を及ぼす段階や間質が上皮に増殖シグナルを送る段階以降の後期段階に影響を及ぼし、エストロゲンの毒性作用を見かけ上抑制することが示唆された。他方、ビタミンDが、エストロゲンおよびFGF7の毒性作用の初期の段階(上皮の異常分化)を抑制することが、新たに明らかとなった。さらに、エストロゲン曝露により周生期膣組織で発現が変化する遺伝子のDNAアレイを用いた解析を通して、異常上皮の分化マーカーとして、粘膜細胞の増殖調節因子であるTFF1およびPRAPが同定され、上皮の異常増殖や癌化のプロセスに対する関与が示唆された。またエストロゲン様物質による雄生殖輸管の発生や精子の異常に対するビタミンAの抑制作用も明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Matsuda M, et al.: "Neonatal estrogenization leads to increased expression of cellular retinol binding protein 2 in the mouse reproductive tract."Cell & Tissue Research. (In press). (2004)
• [Publications] Aikawa H, et al.: "Relief effect of vitamin A on the decreased motility of sperm and the increased incidence of malformed sperm in mice exposed neonatally to bisphenol A."Cell & Tissue Research. 315. 119-124 (2004)
• [Publications] Kawahara R, et al.: "Upregulation of thymosin beta 4 gene expression in experimentally induced uterine adenomyosis in mice."In Vivo. 17. 561-566 (2003)
• [Publications] Matsuda M, et al.: "Aldolase C/zebrin gene regulation by prolactin during pregnancy and lactation."Endocrine. 20. 91-100 (2003)
• [Publications] Kawahara R, et al.: "Increase in the number of integrinbeta1-immunoreactive monocyte-lineage cells in experimentally-induced adenomyosis in mice."Life Sciences. 73. 907-916 (2003)
• [Publications] 松田 学: "エストロゲンによるビタミンA作用の攪乱"日本生殖内分泌学会雑誌. 8. 41-44 (2003)
• [Publications] T.Imaoka et al.: "Cortactin-binding protein 90 (CBP90) expression in the mouse mammary glands during prolactin-induced lobuloalveolar development"Zoological Science. 19. 443-448 (2002)
• [Publications] K.Kuma et al.: "UFT and mammary tumors in rodents"Medical Postgraduates. 40. 274-279 (2002)
• [Publications] Y.Akazome et al.: "Differentiation of chicken gonad as an endocrine organ : expression of LH-R, FSH receptor, cytochrome P450c17 and aromatase genes"Reproduction. 123. 721-728 (2002)
• [Publications] T.Mori et al.: "Priming effects of novel nonsteroidal progesterone receptor modulators CP8816 and CP8863 on the development of adenomyosis in the mouse uterus"Life Sciences. 71. 527-535 (2002)
• [Publications] T.Mori et al.: "A matrix metalloproteinase inhibitor, ONO-4817, retards the development of mammary tumor and the progression of uterine adenomyosis in mice"Anticancer Research. 22. 3985-3988 (2002)
• [Publications] F.Masui et al.: "Vitamin A prevents the irreversible proliferation of vaginal epithelium induced by neonatal injection of KGF"Cell Tissue Research. 187(in press). (2003)
• [Publications] F.Masui et al.: "Prevention of neonatal estrogen imprinting by vitamin A as indicated by estrogen receptor expression in the mouse vagina"Cell Tissue Research. 306. 441-447 (2001)
• [Publications] K.Nakahashi et al.: "Vitamin A insufficiency accelerates the decrease in the number of sperm induced by an environmental disruptor in neonatal mice"Zoological Science. 18. 819-821 (2001)
• [Publications] S.Wanichacheewa et al.: "Decrease in the number of sperm associated with decreased blood testosterone levels in male rats treated with extracts from seven plants"Environmental Toxicology and Pharmacology. 10. 1-4 (2001)
• [Publications] T.Mori et al.: "Suppression of the development of experimentally induced uterine adenomyosis by a novel matrix metalloproteinase inhibitor, ONO-4817"Experimental Biology and Medicine. 226. 429-433 (2001)
• [Publications] M.Nonaka et al.: "Novel androgen-dependent promoters direct expression of the C4b-bindng protein α-chain gene in epididymis"Journal of Immunology. 166. 4570-4577 (2001)
• [Publications] M.Matsuda et al.: "Increased invasion activity of endometrial stromal cells and elevated expression of MMP mRNA in the uterine tissues of mice"American Journal of Obstetrics and Gynecology. 185. 1374-1380 (2001)