連続型分子骨格構築を機軸とする生物活性複素環天然物およびその類縁体の合成

• Project/Area Number: 13029002
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 橋本 俊一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (80107391)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 精一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (90261320) ; 中島 誠 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (50207792)
• Project Period (FY): 2001 – 2003
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2003)
• Budget Amount: ¥64,400,000 (Direct Cost: ¥64,400,000); Fiscal Year 2003: ¥12,000,000 (Direct Cost: ¥12,000,000); Fiscal Year 2002: ¥11,500,000 (Direct Cost: ¥11,500,000); Fiscal Year 2001: ¥40,900,000 (Direct Cost: ¥40,900,000)
• Keywords: ザラゴジン酸C / スクアレン合成酵素阻害物質 / 1,3-双極付加環化反応 / オレフィンクロスメタセシス / ピンナトキシンA / Ca^<2+>チャネル活性化作用 / 分子内ヘテロMichael反応 / Diels Alder反応 / 両性イオン性ポリエーテル / ジスピロケタール / ビシクロ環構築 / Diels-Alder反応 / α-メチレンラクトン / リチウムメトキシド

Research Abstract

ザラゴジン酸類はMerck社及びGlaxo社により単離・構造決定された史上最強のスクアレン合成酵素阻害物質である。我々はこれまでに、カルボニルイリドの1,3-双極付加環化により得たビシクロ化合物から立体選択的ジヒドロキシル化反応等を経てコア部分を構築することに成功している。本年度は側鎖の伸張法の検討を行なった結果、クロスカップリング法としてオレフィンクロスメタセシスが唯一有効であることが分かった。この際、コア部分の二量体の生成は認められなかった。カップリング生成物の二重結合を還元後、C6位のベンジル基を除去して得られる化合物はCarreiraらの合成中間体であり、アシル側鎖導入と保護基の除去を経てザラゴジン酸Cの第二世代全合成を達成した。本合成法はコア部分を修飾した誘導体合成に適用可能な柔軟なものであり、現在コア部2位酸素原子を炭素原子で置き換えた誘導体合成に展開中である。
ピンナトキシンAは上村らにより単離・構造決定された両性イオン性大環状ポリエーテルであり、Ca^<2+>チャネル活性化作用を示す。我々は既に、二重ヘミケタール形成/分子内ヘテロMichael反応を用いるとジスピロケタール部が立体選択的に得られることを見い出し、BCDEF環部の立体選択的な合成を達成している。本年度はC7-C9位に相当する三炭素ユニットの導入及びG環構築を行なった。試行錯誤の結果、C7-C9位部分はフェニルプロパルギルスルフィドのリチウム塩を用いることで導入した。C31位のTBS基を除去してジエンへと変換し、α-メチレンラクトンとのDiels-Alder反応を行なったところ、望みとするエキソ付加生成物が若干優先して得られることが分かった。これにより全合成に必要な全ての炭素原子の導入及び不斉炭素の構築が完了したことになる。現在、全合成達成に向けた変換を検討中である。

Research Products

• [Publications] Tsuda, T.et al.: "Direct and Stereoselective Construction of β-Mannosidic Linkages Capitalizing on 4,6-O-Benzylidene-Protected D-Mannopyranosyl Diethyl Phosphite"Heterocycles. 59・2. 509-515 (2003)
• [Publications] Tsutsui, H.et al.: "Dirhodium(II) Tetrakis[N-tetrafluorophthaloyl-(S)-tert-leucinate] : an Exceptionally Effective Rh(II) Catalyst for Enantiotopically Selective Aromatic C-H Insertions of Diazo Ketoesters"Tetrahedron : Asymmetry. 14・7. 817-821 (2003)
• [Publications] Tsuda, T.et al.: "A Stereocontrolled Construction of 2-Azido-2-deoxy-1,2-trans-β-glycosidic Linkages Utilizing 2-Azido-2-deoxyglycopyranosyl Diphenyl Phosphates"Tetrahedron Letters. 44・34. 6453-6457 (2003)
• [Publications] Nakamura, S.et al.: "Total Synthesis of the Squalene Synthase Inhibitor Zaragozic Acid C by a Carbonyl Ylide Cycloaddition Strategy"Angewandte Chemie Internal Edition. 42・43. 5351-5355 (2003)
• [Publications] Hikichi, K.et al.: "Synthesis and Evaluation of Novel Dirhodium(II) Carboxylate Catalysts with Atropisomeric Biaryl Backbone"Hererocycles. 61・1. 391-401 (2003)
• [Publications] Anada, M.et al.: "A New Dirhodium(II) Carboxamidate Complex as a Chiral Lewis Acid Catalyst for Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reactions"Angewandte Chemie Internal Edition. 43(印刷中). (2004)
• [Publications] H.Saito et al.: "Enantio-and Diastereoselective Synthesis of cis-2-Aryl-3-methoxycarbonyl-2,3-dihydrobenzofurans via the Rh(II)-Catalyzed C-H Insertion Process"Organic Letters. 4. 3887-3890 (2002)
• [Publications] M.Nakajima et al.: "Selective Synthesis of Optically Active Allenic and Homopropargylic Alcohols from Propargyl Chloride"Tetrahedron : Asymmetry. 13. 2449-2452 (2002)
• [Publications] M.Nakajima et al.: "Enantioselective Ring Opening of meso-Epoxides with Tetrachlorosilane Catalyzed by Chiral Bipyridine N,N'-Dioxide Derivatives"Tetrahedron Letters. 43. 8827-8829 (2002)
• [Publications] M.Yamawaki et al.: "Dirhodium(II) Tetrakis[N-tetrachlorophthaloyl-(S)-tert-leucinate] : a New Chiral Rh(II) Catalyst for Enantioselective Amidation of C-H Bonds"Tetrahedron Letters. 43. 9561-9564 (2002)
• [Publications] S.Nakamura et al.: "Studies Directed toward the Total Synthesis of Pinnatoxin A : Synthesis of the 6,5,6-Dispiroketal (BCD Ring) System by Double Hemiketal Formation/Hetero-Michael Addition Strategy"Tetrahedron. 58. 10353-10374 (2002)
• [Publications] S.Nakamura et al.: "A Highly Stereoselective Synthesis of the C10-C31 (BCDEF Ring) Portion of Pinnatoxin A"Tetrahedron. 58. 10375-10386 (2002)
• [Publications] S.Kitagaki et al.: "Enantiocontrol in Tandem Allylic Sulfonium Ylide Generation and [2,3]-Sigmatropic Rearrangement Catalyzed by Chiral Dirhodium(II) Complexes"Heterocycles. 54. 623-628 (2001)
• [Publications] S.Kitagaki et al.: "Enantioselective [2,3]-Sigmatropic and [1,2]-Stevens Rearrangements via Intramolecular Formation of Allylic Oxonium Ylides Catalyzed by Chiral Dirhodium(II) Carboxylates"Tetrahedron Letters. 42. 6361-6364 (2001)
• [Publications] M.Nakajima et al.: "Enantioselective Michael Addition of β-Keto Esters to Methyl Vinyl Ketone Employing a Chiral N, N'-Dioxide-scandium Trifluoromethanesulfonate Complex as a Catalyst"Chemical Communications. 1596-1597 (2001)
• [Publications] T.Takahashi et al.: "Catalytic Asymmetric Synthesis of 1,1'-Spirobiindan-3,3'-dione via a Double Intramolecular C-H Insertion Process"Chemical Communications. 1604-1605 (2001)
• [Publications] S.Nakamura et al.: "A Stereoselective Synthesis of the C10-C31 (BCDEF Ring) Portion of Pinnatoxin A"Organic Letters. 3. 4075-4078 (2001)
• [Publications] H.Tsutsui et al.: "Enantioselective Tandem Formation and [2,3]-Sigmatropic Rearrangement of Cyclic Propargylic Oxonium Ylides Catalyzed by Dirhodium(II) Tetrakis[N-phthaloyl-(S)-tert-leucinate]"Israel Journal of Chemistry. 41(印刷中). (2001)