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ドーパミン情報伝達とシグナル統合細胞間分子回路

Research Project

Project/Area Number 13035048
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

西 昭徳  久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 東 英穂  久留米大学, 医学部, 教授 (10098907)
Project Period (FY) 2001 – 2002
Project Status Completed (Fiscal Year 2002)
Budget Amount *help
¥7,500,000 (Direct Cost: ¥7,500,000)
Fiscal Year 2002: ¥3,800,000 (Direct Cost: ¥3,800,000)
Fiscal Year 2001: ¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000)
Keywords線条体 / ドーパミン / 細胞内情報伝達系 / リン酸化 / DARPP-32 / ギャップ結合
Research Abstract

線条体にはドーパミンにより制御されるリン酸化蛋白DARPP-32 (dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of Mr 32kDa)が選択的に発現している。DARPP-32はプロテインキナーゼA (PKA)によりThr34残基がリン酸化されるとプロテインフォスファターゼ1 (PP-1)活性抑制蛋白として、神経型サイクリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化されるとPKA活性抑制蛋白として作用する。DARPP-32はイオンチャンネルやレセプターの機能を調節しており、ドーパミンが効率的に作用するために必須なリン酸化蛋白である。
線条体ニューロンにおけるDARPP-32リン酸化調節機構の薬理学的解析で、線条体-黒質神経路を構成するdirect pathway neuronと線条体-淡蒼球神経路を構成するindirect pathway neuronでは神経伝達物質による情報伝達パターンが異なることを示唆する知見を得ている。代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)作用の解析では、mGluR5活性化によりDARPP-32のThr34残基のリン酸化が促進されること、Thr34残基リン酸化促進は内因性アデノシン作用の増強によりcAMP産生が亢進した結果であること、mGluR5によりERKが活性化されアデノシンA_<2A>受容体機能を促進することを明らかにした。つまり、mGluR5は選択的にindirect pathway neuronのアデノシンA_<2A>受容体作用を増強している。また、ニコチン性アセチルコリン受容体作用の解析では、ニコチン低濃度(1μM)では選択的にindirect pathway neuronに作用し、ニコチン高濃度(100μM)では選択的にdirect pathway neuronに作用することを示唆する結果を得ている。これらのシナプス情報伝達、細胞内情報伝達の解析により得られた結果をもとに、さらに、線条体ニューロン間情報伝達の解析へと展開して行きたい。

Report

(2 results)
  • 2002 Annual Research Report
  • 2001 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All Other

All Publications (8 results)

  • [Publications] Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J. Neurochem.. 81. 325-334 (2002)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA-and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors: distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J. Neurochem.. 81. 832-841 (2002)

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      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A: "Metabotropic mGlu5 receptors regulate adenosine A_<2A> receptor signaling"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100. 1322-1327 (2003)

    • Related Report
      2002 Annual Research Report
  • [Publications] Bibb JA: "Effects of chronic exposure to cocaine are regulated by the neuronal protein Cdk5"Nature. 410. 376-380 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Bibb JA: "Phosphorylation of Protein Phosphatase Inhibitor-1 by Cdk5"J. Biol. Chem.. 276. 14490-14497 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Liu F: "Regulation of cyclin-dependent kinase 5 and casein kinase 1 by metabotropic glutamate receptors"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 11062-11068 (2001)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Matsuyama S: "Neurotensin regulates DARPP-32 Thr34 phosphorylation in neostriatal neurons by activation of dopamine D1-type receptors"J. Neurochem.. (in press). (2002)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Nishi A: "Regulation of DARPP-32 dephosphorylation at PKA-and Cdk5-sites by NMDA and AMPA receptors : distinct roles of calcineurin and protein phosphatase-2A"J. Neurochem.. (in press). (2002)

    • Related Report
      2001 Annual Research Report

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Published: 2001-04-01   Modified: 2018-03-28  

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