B細胞のシグナル伝達におけるPI3キナーゼの機能

• Project/Area Number: 13037028
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 鈴木 春巳 山口大学, 医学部, 助教授 (70235985)
• Project Period (FY): 2001 – 2002
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2002)
• Budget Amount: ¥6,000,000 (Direct Cost: ¥6,000,000); Fiscal Year 2002: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2001: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
• Keywords: PI3キナーゼ / p85 / ノックアウトマウス / Btk / シグナル伝達 / B細胞

Research Abstract

我々はPI3キナーゼ(PI3K)の最も主要な調節サブユニットであるp85α遺伝子を欠失したマウスを作製し、PI3KがB細胞の分化及び活性化に重要な働きをしていることを示してきた。本研究計画においては、前年度はPI3KがプレB細胞受容体シグナルに重要であること、およびマクロファージを介した自然免疫応答にも関与しているこを示した。今年度はB細胞のシグナル伝達におけるPI3Kの機能についての詳細な生化学的解析を行い、いくつかの興味深い知見を得た。従来、B細胞受容体(BCR)刺激によるBtkの活性化はPI3Kに依存するものと考えられていたが、PI3K欠損B細胞におけるBCR依存性のBtkの活性化は全く阻害されないという予想外の結果を得た。さらに、PI3Kの阻害剤によっても以前言われていたようなBtkの活性化および膜移行の阻害が起こらないことを、注意深い生化学的解析により明らかにした。また、BCR刺激依存性のNF-kBの活性化およびその下流のbcl-xL、cyclin D2の誘導はPI3KとBtkの双方に依存することを明らかにし、bclxLを外来遺伝子としてPI3K欠損マウスに強制発現させるとB細胞の分化異常がほぼ完全に回復することを示した。したがって、PI3K欠損によるB細胞の分化異常はNF-kBを介したbcl-xLの誘導不全で説明できると考えられた。PI3KとBtkの二重欠損マウスはそれぞれの単独欠損マウスより重篤なB細胞分化、活性化の異常を示したことからも、B細胞のシグナル伝達において両者が単純な上下関係にはないことが示唆される。以上の結果より、PI3KとBtkの単独ノックアウトマウスの表現型は酷似しているが、両者はB細胞シグナル伝達において独立した異なる機能を持つことが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Harumi Suzuki et al.: "PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor-mediated signal transduction"Nature Immunol.. 4. 280-286 (2003)
• [Publications] Kozo Yasui et al.: "Granulocyte-macrophage colony stimulating factor delays neutrophil apoptosis and primes its function through Ia-type phosphoinositide 3-kinase"J. Leuko. Biol.. 72. 1020-1026 (2002)
• [Publications] Kazunaga Agematsu et al.: "Absence of memory B cells in patients with common variable immunodeficiency"Clin. Immunol.. 103. 34-42 (2002)
• [Publications] Katsuyuki Tsunoda et al.: "Pathogenic autoantibody production requires loss of tolerance against desmoglein 3 in both T and B cells in experimental pemphigus vulgaris"Eur. J. Immunol.. 32. 627-633 (2002)
• [Publications] Koji Eshima et al.: "Lack of Evidence for Aggregation-Dependent Enhancement of p56lck in the Signal Transduction upon MHC Recognition by Mature T Cells"Immunology. (印刷中). (2002)