| Project/Area Number |
13045041
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
川上 潔 自治医科大学, 医学部, 教授 (10161283)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 啓子 自治医科大学, 医学部, 講師 (10265241)
尾崎 秀徳 自治医科大学, 医学部, 助手 (70296094)
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| Project Period (FY) |
2001
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2001)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2001: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
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| Keywords | Six遺伝子欠損マウス / 発生異常 / 標的遺伝子 / Eya / Dach / CBP / BOR症候群 / 国際情報交換 |
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| Research Abstract |
Six遺伝子欠損マウスの解析、Sixタンパク質の標的遺伝子のスクリーニングおよびEyaとDachの分子機能の解析をとおして、器官形成に至る分子メカニズムを明確にすることを目標に研究を展開し、下記の5点の実績を得た。
(1)Six4/Six5遺伝子二重変異マウスホモ個体のうち約半数は生後数時間以内に死亡するが、明らかな形態的組織学的異常は見いだせなかった。生き延びた個体は耳介の大きさが野生型に比して若干小さかった。
(2)Six1遺伝子変異マウスホモ個体は内耳、鼻、腎臓および胸腺の形成異常が観察され、出生直後にすべて死亡した。Six1がこれらの器官の形成に必須の役割を果たしていることが示唆された。
(3)Six5タンパク質の標的遺伝子として、中胚葉分化に伴って発現する転写因子やシグナル分子及びそのリセプター、また神経系で発現する転写因子やシグナル分子、さらに神経伝達物質の輸送体や受容体遺伝子などが同定された。Six5遺伝子はそれらの標的遺伝子群の制御を介して中胚葉由来の組織器官の形成や、神経組織の構築の発生にかかわることが示唆された。
(4)Gal4-Eyaタンパク質とDach1タンパク質を293細胞に共発現するとGal4結合部位を複数持つ人工プロモーターのレポーター遺伝子転写活性が著しく上昇した。この、転写活性化にはCBPが関与することを明らかにした。
(5)BOR症候群患者で検出されるEYA1の点突然変異のうちS486PとL504RにおいてはEya1とDach1、Gタンパク質及びSixタンパク質との相互作用の欠陥と、MyogeninプロモーターのSix5と協調した転写活性化の低下、さらに構造変化が見られた。Eyaドメインの変異がタンパク質間相互作用の欠陥を介してBOR症候群をひきおこことと、SIX、DACH及びGタンパク質もBOR症候群の病態過程と耳や腎臓の発生過程にかかわることが示唆された。
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