本態性高血圧症および心不全発症機構に関する包括的ゲノム解析

• Project/Area Number: 13204075
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 間野 博行 自治医科大学, 医学部, 教授 (90240704)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 島田 和幸 自治医科大学, 医学部, 教授 (90145128) ; 梶井 英治 自治医科大学, 医学部, 教授 (40204391)
• Project Period (FY): 2001 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥34,600,000 (Direct Cost: ¥34,600,000); Fiscal Year 2004: ¥7,000,000 (Direct Cost: ¥7,000,000); Fiscal Year 2003: ¥8,800,000 (Direct Cost: ¥8,800,000); Fiscal Year 2002: ¥8,800,000 (Direct Cost: ¥8,800,000); Fiscal Year 2001: ¥10,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000)
• Keywords: DNAチップ / Dahlラット / 心不全

Research Abstract

本態性高血圧症は遺伝的素因の関与が示唆される代表的な生活習慣病であるが、本疾患が具体的にどの様な遺伝子異常を背景としているかは今なお殆ど不明なままである。また本態性高血圧などによる長期にわたる圧負荷はやがて心筋の収縮力低下および細胞死を導き、うっ血性心不全に至る。我々は本研究計画において本態性高血圧症および心不全の発症・進展機構を明らかにする目的で、疾患モデル動物あるいは患者心筋サンプルを用いた網羅的遺伝子発現解析によりうっ血性心不全の病態解明を目指した。Dahl ratは遺伝性食塩感受性ラットであり、高食塩負荷摂取により全身性高血圧・心肥大を発症する。高食塩負荷の持続により比較的短期間のうちに重症心不全へと移行するため、ヒトの心不全発症機構の良いモデル動物といえる。そこで各病期のDahl rat心筋を用いてDNAマイクロアレイ解析(約8800種類の遺伝子)を行い、病期特異的に発現変化する遺伝子の同定を試みた。その結果「心肥大発症に伴って発現亢進する遺伝子群」、「健常期および心肥大期では発現が高いが心不全への移行に伴って発現が低下する遺伝子群」など様々な疾患関連遺伝子を同定することに成功した。興味深いことに後者の中には細胞のアポトーシスを制御する転写因子が含まれていた。本遺伝子産物のdominant negative変異体を発現する組換えアデノウィルスを作成し培養ラット心筋に導入したところ、アンギオテンシンII添加による細胞内カルシウム濃度の上昇がブロックされることが示された。
一方、自治医科大学の卒業生ネットワークを介したDNAサンプル収集を行い、本態性高血圧症に寄与する遺伝子多型の解明を目指した

Research Products

• [Journal Article] DNA microarray analysis of dysplastic morphology associated with acute myeloid leukemia (2004)
  • Author(s): Tsutsumi, C., et al.
  • Journal Title: Exp.Hematol. 32 Pages: 828-835
• [Journal Article] DNA microarray analysis of natural killer cell-type lymphoproliferative disease of granular lymphocytes with purified CD3(-)CD56(+) fractions (2004)
  • Author(s): Choi, Y.L., et al.
  • Journal Title: Leukemia 18 Pages: 556-565
• [Journal Article] Cardiac function-related gene expression profiles in human atrial myocytes (2004)
  • Author(s): Ohki-Kaneda, R., et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 320 Pages: 1328-1336
• [Journal Article] Transcriptional profile of genes induced in human atrial myocardium with pressure overload (2004)
  • Author(s): Ohki, R., et al.
  • Journal Title: Int.J.Cardiol. 96 Pages: 381-387
• [Journal Article] High-throughput screening of genome fragments bound to differentially acetylated histones (2004)
  • Author(s): Kaneda, R., et al.
  • Journal Title: Genes Cells 9 Pages: 1167-1174
• [Journal Article] Retroviral expression screening of oncogenes in natural killer cell leukemia
  • Author(s): Choi, Y.L., et al.
  • Journal Title: Leuk.Res. (In press)
• [Publications] Yoshida, K.et al.: "Identification of pancreatic ductal carcinoma-specific genes by DNA microarray with ductal cells of normal- and cancer-origin"Cancer Sci.. 94. 263-270 (2003)
• [Publications] Suzuki, N.et al.: "Gα12 activates Rho GTPase through tyrosine-phosphorylated leukemia-associated RhoGEF"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 733-738 (2003)
• [Publications] Ueno et al.: "DNA microarray analysis of in vivo progression mechanism of heart failure"Biochem Biophys Res Commun. 307. 771-777 (2003)
• [Publications] Ohki et al.: "Effects of Olmesartan, an Angiotensin II Receptor Blacker, on Mechanically-Modulated Genes in Cardiac Myocytes"Cardiovasc Drugs Ther. 17. 231-236 (2003)
• [Publications] Ogata et al.: "Antiapoptotic Effect of Endothelin- 1 in Rat Cardiomyocytes In Vitro"Hypertension. 41. 1156-1163 (2003)
• [Publications] Ota et al.: "Proteomic analysis of hematopoietic stem cell-like fractions in leukemic disorders"Oncogene. 22. 5720-5728 (2003)
• [Publications] Yoshida, K. et al.: "Identification of pancreatic ductal carcinoma-specific genes by DNA microarray with ductal cells of normal-and cancer-origin"Cancer Sci.. (印刷中).
• [Publications] Suzuki, N. et al.: "Gα12 activates Rho GTPase through tyrosine-phosphorylated leukemia-associated RhoGEF"Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 100. 733-738 (2003)
• [Publications] Makishima, H. et al.: "DNA microarray analysis of T cell-type lymphoproliferative disease of granular lymphocytes"Br.J.Haematol.. 118. 462-469 (2002)
• [Publications] Ohki, R. et al.: "Identification of mechanically induced genes in human monocytic cells by DNA microarrays"J.Hypertens.. 20. 685-691 (2002)
• [Publications] Mano, H.: ""TEC KINASES" in Wiley Encyclopedia of Molecular Medicine"John Wiley & Sons, Inc.. 3107-3110 (2002)
• [Publications] Ohki, R. et al.: "Identification of mechanically induced genes in human monocytic cells by DNA microarrays"J.Hypertens.. (in press).
• [Publications] Bony, C. et al.: "A specific role of phosphatidylinositol 3-kinase γ : a regulation of autonomic Ca^<2+> oscillation in cardiac cells"J.Cell.Biol.. 152. 717-727 (2001)
• [Publications] Miyazato, A. et al.: "Identification of myelodysplastic syndrome-specific genes by DNA microarray analysis with purified hematopoietic stem cell fraction"Blood. 98. 422-427 (2001)
• [Publications] Ohmine, K. et al.: "Characterization of stage progression in chronic myeloid leukemia by DNA microarray with purified hematopoietic stem cells"Oncogene. 20. 8249-8257 (2001)
• [Publications] Yamashita, Y. et al.: "Sak serine/threonine kinase acts as an effector of Tec tyrosine kinase"J.Biol.Chem.. 276. 39012-39020 (2001)
• [Publications] Makishima, H. et al.: "DNA microarray analysis of T-cell type lymphoproliferative disease of granular lymphocytes"Br.J.Haematol.. (in press).