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IL-18で誘導される間質性肺炎の遺伝子解析と臨床応用への基盤的研究

Research Project

Project/Area Number 13204085
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

星野 友昭  久留米大学, 医学部, 助手 (00261066)

Project Period (FY) 2001
Project Status Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000)
Fiscal Year 2001: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥6,500,000)
Keywords間質性肺炎 / サイトカイン / ケモカイン / マウスモデル / NK細胞
Research Abstract

これまでの研究でIL-18はIL-12と同様にTh1の強力なinducerとして考えられていた。しかし我々と兵庫医大の中西らによってIL-18がTh1型サイトカインだけでなくTh2型サイトカインIL-4,IL-5,IL-10,IL-13やCD40リガンド(CD40L/CD154)の発現誘導を介してIgE, IgG1産生誘導に関与していることを証明した。これらの研究の過程で我々はIL-18がIL-2と共同してマウスに急性の肺障害を引き起こし、死亡させることを発見した。IL-18とIL-2を同時に投与した群においては、いずれのマウス(B6、Balb/c、129)でも急性の致死反応がIL-18,IL-2の容量依存性に認められた。IL-2或いはIL-18の単独投与では肺障害はなかった。組織学的には急性期(IL-18/2投与後4〜7日後)には著明なNK細胞を主体の細胞浸潤を伴った肺の間質肥厚を認め慢性期(投与約2週後)には肺線維化を認めた。他臓器には全く異常がなかった。またIL-18/2を投与したマウスでは肺Hydroxyproline値、血清中や肺組織中のTNF-α、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2、IL-6等の著明な上昇が認められた。この肺障害はMMPインヒビターの前処置でも変化がなかった。この致死反応はIL-18RαKOマウスでは完全に、IFN-γKOマウスでは部分的に抑制された。IL-4KO、IL-13KO, IL-4/13KO、STAT 6KOマウスではWild typeと同様の致死反応が認められた。また抗アシアロGM1抗体または抗NK1.1抗体の前処置によるNK細胞除去で致死反応は完全に抑制された。以上よりIL-18とIL-2の投与によって誘導される急性の間質性肺炎にはサイトカイン、ケモカイン、NK細胞が重要な役割を果たすと考えられた。

Report

(1 results)
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    (6 results)

All Other

All Publications (6 results)

  • [Publications] Okamoto M, et al.: "Interleukin 18 (IL-18) in synergy with IL-2 induces lethal lung injury in mice : a potential role for cytokines, chemokines, and natural killer cells in the pathogenesis of interstitial pneumonia"Blood. 99. 1289-1298 (2002)

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  • [Publications] Suzuki A, et al.: "Cis3/socs3/ssi3 plays a negative regulatory role in stat3 activation and intestinal inflammation"Journal Exp. Medicine. 193. 471-482 (2001)

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  • [Publications] Sayers TJ, et al.: "The restricted expression of granzyme M in human lymphocytes"Journal of Immunology. 166. 765-771 (2001)

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  • [Publications] Lee SJ, et al.: "Both E6 and E7 oncoproteins of human papillomavirus 16 inhibit IL-18-induced IFN-gamma production in human peripheral blood mononuclear and NK cells"Journal of Immunology. 167. 497-504 (2001)

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Kim SH, et al.: "Functional reconstitution and regulation of IL-18 activity by the IL-18R beta chain"Journal of Immunology. 166. 148-154 (2001)

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  • [Publications] Hoshino T, et al.: "IL-18-transgenic mice : in vivo evidence of a broad role for IL-18 in modulating immune function"Journal of Immunology. 166. 7014-7018 (2001)

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Published: 2001-04-01   Modified: 2018-03-28  

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