| Project/Area Number |
13214037
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Toyama Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
松田 正 富山医科薬科大学, 医学部, 助教授 (20212219)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下田 和哉 九州大学, 医学部・附属病院, 助手 (90311844)
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| Project Period (FY) |
2001
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2001)
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| Budget Amount *help |
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 2001: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
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| Keywords | IL-12 / Tyk2 / ノックアウトマウス / シグナル伝達 / サイトカイン |
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| Research Abstract |
サイトカインのシグナル伝達におけるJakファミリーキナーゼの重要性は十分理解されているが、その中でTyk2キナーゼは、当初IFNαのシグナル伝達に必須のキナーゼとして同定された。In vivoでのTyk2の役割を明確にするために我々はTyk2欠損マウスを作成し、Tyk2はIFNαの大部分のシグナル伝達に必須ではないことを明らかにした。さらにIFNα以外にその刺激によりTyk2を活性化する抗癌サイトカインとして知られるIL-12のシグナル伝達にTyk2が重要であることも示したが、今回さらにIL-12とならび生体内の抗癌作用に重要なlFNY誘導サイトカインであるIL-18についてTyk2欠損マウスを用いて検討した。IL-18は、Jak-STAT経路ではなく、NF-κBを介する経路でそのシグナルを伝達するが、Tyk2欠損マウス由来脾細胞では、野生型マウスと比べIL-12刺激時に約1/6、IL-18刺激時に約1/3とNK細胞活性が減少していた。また、IL-12,IL-18刺激によるT細胞の増殖にはTyk2の欠損は影響を与えなかったが、IL-12,IL-18刺激によるIFNγの産生は著明に低下していた。野生型マウスでIL-12刺激時にみられるT, NK細胞におけるIL-18レセプターの発現亢進が、Tyk2欠損マウス由来T, NK細胞では見られておらず、このことがJak-STAT経路ではなく、MAPキナーゼ、NF-κBを介する経路をシグナル伝達に用いるIL-18の作用がTyk2の欠損により傷害される機序の一つとして考えられる。
現在、これらサイトカインによる抗癌メカニズム解明に向けてTyk2ノックアウトマウス及び野生型マウス由来脾細胞をIL-12及びIL-18刺激により新たに誘導される遺伝子発現をMicroarray法により解析中であり、同定された新たな遺伝子の解析も進める予定である。
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