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モデルB細胞を用いた細胞増殖・細胞死制御におけるPI3K活性化の分子機構

Research Project

Project/Area Number 13214105
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionKawasaki Medical School

Principal Investigator

石合 正道  川崎医科大学, 医学部, 助教授 (90298844)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山崎 哲男  関西医科大学, 医学部, 助手 (90330208)
Project Period (FY) 2001
Project Status Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help
¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
Fiscal Year 2001: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
KeywordsPI3K / p85サブユニット / BCAP / アダプター分子 / シグナル伝達 / Akt活性化 / JNK活性化 / DT40細胞
Research Abstract

イノシトールリン脂質3キナーゼ(PI3K)は、調節サブユニット(p85)と触媒サブユニット(P110)のヘテロ二量体から構成され、細胞の活性化・生存に重要であるが、その活性化機構はよくわかっていない。
我々は既にPI3K p85のSH2ドメインに結合する新規分子BCAPを同定し、BCAPがレセプターとPI3Kをカップリングさせる重要なアダプター分子であることを示唆する結果を得ていたため、DT40細胞より作製したBCAP欠損細胞の詳細な解析を計画した。
BCAP欠損細胞ではレセプター刺激によるAkt活性化の減少、JNK活性化の減少、アポトーシスの亢進が見られた。AktおよびJNKの活性化はPI3K活性化の下流に存在するため、BCAP欠損細胞ではPI3Kの活性化が十分おこっていないことが予想された。直接細胞内でPI3Kの酵素反応産物であるPIP-3の産生を測定すると、BCAP欠損細胞ではPIP-3産生の減少が見られ、先の予想が確かめられた。さらに、解析を推し進め、少なくともDT40細胞ではPI3Kp 85がレセプター刺激に伴い、細胞膜上に存在するGEM画分へ移行するが、BCAP欠損細胞ではその移行が著しく減少することを見いだした。つまり、PI3K活性化にはBCAPが必要であり、その活性化メカニズムはBCAPによるPI3Kの局在(GEM画分へ移行)の制御であることを示唆している。
また、細胞増殖・細胞死制御におけるPI3K p85の役割を直接検討するためDT40細胞でp85ノックアウト細胞を構築することを目的に、ニワトリPI3K p85α、P85βさらに関連するP55γ遺伝子をクローニングした。

Report

(1 results)
  • 2001 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All Other

All Publications (5 results)

  • [Publications] Goitsuka, R: "MIST functions through distinct domains in immunoreceptor signaling in the presence and absence of LAT"J. Biol. Chem.. 276. 36043-36050 (2001)

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  • [Publications] Watanabe, D.: "Four tyrosine residues in PLC-γ2, identified as Btk-dependent phosphorylation sites, are required for B cell antigen receptor-coupled calcium signaling"J. Biol. Chem.. 276. 38595-38601 (2001)

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  • [Publications] Inabe, K.: "Vav3 modulates B cell receptor responses by regulating phosphoinositide 3-kinase activation"J. Exp. Med.. 195. 189-200 (2002)

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  • [Publications] Kovesdi, D.: "Developmental differences in B cell receptor mediated signal transduction"Cell. Signal.. (In press).

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      2001 Annual Research Report
  • [Publications] Yamazaki, T.: "Essential immunoregulatory role of BCAP in B cell development and function"J. Exp. Med.. (In press).

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      2001 Annual Research Report

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Published: 2001-04-01   Modified: 2018-03-28  

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