ヒト多段階発がんにおけるDNAメチルトランスフェラーゼならびにメチルCpG結合蛋白の異常

Research Project

Project/Area Number	13214117
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Biological Sciences
Research Institution	National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
Principal Investigator	金井弥栄国立がんセンター, 研究所・病理部, 室長 (00260315)
Project Period (FY)	2001
Project Status	Completed (Fiscal Year 2001)
Budget Amount *help	¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000) Fiscal Year 2001: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Keywords	DNAメチル化 / DNAメチルトランスフェラーゼ / メチルCpG結合蛋白 / 前がん状態 / 多段階発がん / DNMT1 / CpGアイランドメチル化形質 / MeCP2
Research Abstract	維持DNAメチルトランスフェラーゼであるDNMT1の発現が、肝細胞がんに対する前がん状態と考えられている慢性肝炎ならびに肝硬変症の段階で既に亢進し、肝細胞がんにおいて更に亢進していた。近年新規に同定されde novo DNAメチルトランスフェラーゼに分類されるDNMT3aの発現亢進も前がん状態において既に認められ、DNMT1ならびにDNMT3aの過剰発現は肝多段階発がん過程における早期の事象であると考えられた。DNMT1の発現亢進は大腸がん・胃がんにおいてはCpGアイランドメチル化形質と有意に相関したが、これらのがんにおいてDNMT1を塩基配列特異的に非メチル化基質DNAに動員するような未知のコファクターが存在する可能性などが考慮された。ヒストン脱アセチル化酵素複合体を転写調節領域に動員するメチルCpG結合蛋白であるMeCP2の発現は、門脈侵襲を伴う肝細胞がんにおいて低下しており、肝細胞がんの悪性進展に関与する可能性がある。近年新規に同定されたメチルCpG結合蛋白のひとつで核蛋白分画MeCP1の構成因子であるMBD2の発現も肝細胞がんにおいて低下しており、クロマチン構造の変化やがん関連遺伝子の発現の変化を介し肝発がん過程に関与している可能性がある。チミンDNAグリコシラーゼとしてCpG配列におけるミスマッチを修復するMBD4の発現は、低分化肝細胞がんや門脈侵襲を伴う肝細胞がんにおいて低下しており、p53がん抑制遺伝子などのC-T変異に帰結すると予測された。DNAメチル化の状態を補正したりDNAメチル化の変化がもたらすクロマチン構造や遺伝子発現の変化を是正できるようになれば、慢性肝炎あるいは肝硬変症の段階にある肝炎ウイルスキャリアーにおいて発がんを予防したり、肝細胞がんの悪性進展を防止するための、新しい戦略に結びつくと期待された。