がんの発生発達に関わるイノシトールリン脂質情報伝達系の解析

• Project/Area Number: 13216019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 福井 泰久 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (00181248)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒崎 知博 独立行政法人理化学研究所, 分化制御研究グループ, グループディレクター(研究職) (50178125) ; 伊原 さよ子 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (80292788)
• Project Period (FY): 2001 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥84,000,000 (Direct Cost: ¥84,000,000); Fiscal Year 2004: ¥23,000,000 (Direct Cost: ¥23,000,000); Fiscal Year 2003: ¥23,000,000 (Direct Cost: ¥23,000,000); Fiscal Year 2002: ¥23,000,000 (Direct Cost: ¥23,000,000); Fiscal Year 2001: ¥15,000,000 (Direct Cost: ¥15,000,000)
• Keywords: 印環細胞がん / PI3キナーゼ / 細胞間相互作用 / 悪性腫瘍 / P38MAPキナーゼ / 点変異 / シグナル伝達 / ErbB3 / p38MAPキナーゼ / ホスファリジルイノシトール / スキルスがん / cAMP / 脱分化 / アクチン / ラッフリング / Rac / PIP3

Research Abstract

近年のがんの発生発達にかかわるシグナル伝達から、イノシトールリン脂質の関与するシグナル伝達系の細胞のがん化への関与が注目されている。これまで、印環細胞がんの形成メカニズムにPI3キナーゼが関与していることをつきとめた。その活性メカニズムを調べたところErbB3がリン酸化されてPI3キナーゼと結合し活性化していることが明らかとなった。また、下流シグナルとしてはp38MAPキナーゼが関与していることがわかっている。しかし、なぜErbB3が活性化されているのか不明である。そこで、本年度はErbB3活性化のメカニズムについて検討した。印環細胞がんの多くにおいてはErbB2/3が活性化され、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)されていて、その結果、細胞間相互作用の喪失、ムチンなどのタンパク質の分泌亢進などの表現型が誘導されていることが明らかになっている。しかしながら、どのようにしてPI3Kが活性化されているかは不明であった。本年度はムチンの一種であり、ErbB2と結合することにより、ErbB2を活性化されるとされていMuc4が実際に印環細胞がん株においてErbB2と結合していること、また、Muc4の分泌を阻害するとErbB2/3の活性化が抑制されることを明らかにした。これらの知見からErbB2-ErbB3-PI3K-Muc4分泌-ErbB2のオートクリンのメカニズムによるErbB2/3の活性化が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Chemosensitivity profile of cancer lines and identification of genes determining chemosensitivity by an integrated bioinformatical approach using cDNA arrays (2005)
  • Author(s): Nakatsu, N., et al.
  • Journal Title: Moleculer Cancer Therapeuetics (in press)
• [Journal Article] Regulation of phosphohpase C-・2 networks in B lymphocytes. (2005)
  • Author(s): Hikida, M., et al.
  • Journal Title: Adv.Immunol. (in press)
• [Journal Article] Proteomic identification of Bcl2-associated athanogene 2 as a novel MAPK-activated protein kinase 2 substrate. (2004)
  • Author(s): Ueda, K., et al.
  • Journal Title: Genes to Cells 279 Pages: 41815-41821
• [Journal Article] Sorting nexin homologues are targets of phosphatidylinositol 3-phosphate in sporulation of Schizosaccharomyces pombe. (2004)
  • Author(s): Koga, T., et al.
  • Journal Title: Genes to Cells 9 Pages: 561-574
• [Journal Article] Grb2 and the non-T cell activation linker NTAL constitute a Ca2+-regulating signal circuit in B lymphocytes. (2004)
  • Author(s): Stork, B., et al.
  • Journal Title: Immunity 21 Pages: 681-691
• [Journal Article] Activation of RasGRP3 by phosphorylation of Thr-133 is required for B cell receptor-mediated Ras activation. (2004)
  • Author(s): Aiba, Y., et al.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 101 Pages: 16612-16617
• [Publications] Xu, Q., et al.: "The PI 3-kinase-Rac-p38 MAP kinase pathway is involved in the formation of signet-ring cell carcinoma."Oncogene. 22. 5537-5544 (2003)
• [Publications] Kobayashi, M., et al.: "Activation of ErbB3-PI3-kinase pathway is correlated with malignant phenotypes of adenocarcinomas."Oncogene. 22. 1294-1301 (2003)
• [Publications] Hamaguchi, N., et al.: "Identification of ribosomal protein S3a as a candidate for a novel PI3-kinase target in the nucleus."Cytotechnology. 40. 85-92 (2003)
• [Publications] Kobayashi, M., et al.: "Evidence that the ErbB3/PI3-kinase pathway contributes to formation of signet-ring cell carcinomas"Cancer Res.. (in press).
• [Publications] Onishi, M., et al.: "Role of phosphatidylinositol 3-phosphate in formation of forespore membrane in Schizosaccharomyces pombe"Yeast. (in press).
• [Publications] Hamaguchi, N., et al.: "Identification of Ribosomal Protein S3a as a Candidate for a Novel PI3-kinase Target in the Nucleus"Cytotechnology. (in press).
• [Publications] Onishi, M., et al.: "Inportance of phosphatidylinositol 3-phosphate in sporulation of Schizosaccharomyces pombe"Biosci.Biotechnol.Biochem.. (in press).
• [Publications] Morishita, M., et al.: "Phosphatidylinositol 3-phosphate 5-kinase is required for the cellular response to nutritional starvation and mating pheromone signals in Shizosaccharomyces pombe"Genes to Cells. 7. 199-215 (2002)
• [Publications] Mori, Y., et al.: "Transient receptor potential 1 regulates capacitative Ca^<2+> entry and Ca^<2+> release from endoplasmic reticulum in B lymphocytes"J.Exp.Med.. 195. 673-681 (2002)
• [Publications] Patterson, R.L., et al.: "Phospholipase C-γ is required for agonist-induced Ca^<2+> entry"Cell. 111. 529-541 (2002)
• [Publications] Kobayashi, S., et al.: "Membrane recruitment of DOCK180 by binding to PtdIns(3,4,5)P3"Biochem J.. 354. 73-78 (2001)
• [Publications] Higuchi, M., et al.: "Akt mediates Rac/Cdc42-regulated cell motility in growth factor-stimulated cells and knockout cells"Curr Biol. 11. 1958-1962 (2001)
• [Publications] Harada, Y., et al.: "Novel role of phosphatidylinositol 3-kinase in CD28-mediated costimulation"J. Biol. Chem.. 276. 9003-9008 (2001)
• [Publications] Shinohara, M., et al.: "SWAP-70 is a guanine nucleotide exchange factor that mediates signaling of membrane ruffling"Nature. (in press).