遺伝子発現プロファイル解析による肝細胞癌診断法の開発

• Project/Area Number: 13218019
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 油谷 浩幸 東京大学, 国際・産学共同研究センター, 教授 (10202657)
• Project Period (FY): 2001 – 2004
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2004)
• Budget Amount: ¥36,100,000 (Direct Cost: ¥36,100,000); Fiscal Year 2004: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2003: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥9,100,000); Fiscal Year 2002: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000); Fiscal Year 2001: ¥9,000,000 (Direct Cost: ¥9,000,000)
• Keywords: 発現プロファイル / 肝細胞癌 / コピー数解析 / 発現プロファイル解析 / グリピカン3 / モノクロナル抗体 / 血清診断 / マイクロアレイ / 悪性化 / 肝炎ウイルス / 腫瘍マーカー

Research Abstract

網羅的遺伝子発現プロファイルパターンと肝細胞癌の臨床的あるいは病理学的診断との相関を解析することにより、肝細胞癌の診断アルゴリズムの開発を目指し、さらに肝癌特異的な発現を示す遺伝子の機能解析を行い、肝発がんにおける役割を検討した。最大5万個の転写産物について肝細胞癌組織の非癌部と癌部組織においての遺伝子発現プロファイリング解析をおこない、新規の診断、治療の標的分子を探索した。肝細胞癌に高発現するヘパラン硫酸プロテオグリカンGPC3はGPIアンカーされる分子であり、全長分子以外にN末端側が切断を受けた断片sGPC3が血清中に存在することが認められ、ELISAによる血清濃度測定系を樹立した(筆宝、2004)。肝細胞癌切除後の血清sGPC3値が高値の患者群は有意に再発率が高い傾向があり、術後モニタリングのためのバイオマーカーとしての有意義であると考えられた。
発現プロファイル解析に統合するために肝細胞癌に生じている染色体欠失や増幅などのゲノム異常を解明すべく、先に開発した遺伝子発現レベルを染色体領域ごとに評価、表示するアルゴリズムExpression Imbalance Map (EIM)を用いて、遺伝子発現量が増加しているゲノム領域においてのゲノムDNAレベルの変化を定量的PCRによっても確認した。すなわち、発現プロファイルには染色体変異に伴う領域的な偏りを伴うこと報告した(緑川2004)。さらに新規開発したGenome Imbalance Map (GIM)ソフトウェアを用いてアレル別のコピー数解析が進行中である。

Research Products

• [Journal Article] Glypican-3 as a serum marker for hepatocellular carcinoma. (2005)
  • Author(s): Capurro M, et al.
  • Journal Title: Cancer Research 65(1) Pages: 372-373
• [Journal Article] A meta-clustering analysis indicates distinct pattern alteration between two series of Gene Expression profiles for induced ischemic tolerance in rats. (2005)
  • Author(s): Kano M, et al.
  • Journal Title: Physiological Genomics (印刷中)
• [Journal Article] Distinct chromosomal bias of gene expression signatures in the progression of hepatocellular carcinoma (2004)
  • Author(s): Midorikawa Y, et al.
  • Journal Title: Cancer Research 64(20) Pages: 7263-7270
• [Journal Article] Identification of Soluble Amino Terminal Fragment of Glypican-3 as a Serological Marker for Early Stage Hepatocellular Carcinoma (2004)
  • Author(s): Hippo Y, et al.
  • Journal Title: Cancer Research 64(7) Pages: 2418-2423
• [Patent(Industrial Property Rights)] 肝癌治療後の再発予測判定薬 (2004)
  • Inventor(s): 渡邊 清高, 油谷 浩幸, 他6名
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学, ペルセウス
  • Industrial Property Number: 2004-134008
  • Filing Date: 2004-04-28
• [Publications] Hippo Y, Watanabe K, Watanabe A, Midorikawa Y, Yamamoto S, Ihara S, Tokita S, Iwanari H, Ito Y, Nakano K, Nezu J, Tsunoda H, Yoshino T, Ohizumi I, Tsuchiya M, Ohnishi S, Makuuchi M, Hamakubo T, Kodama T, Aburatani H.: "Identification of Soluble Amino Terminal Fragment of Glypican-3 as a Serological Marker for Early Stage Hepatocellular Carcinoma"Cancer Research. (in press).
• [Publications] Jiang S, Tanaka T, Iwanari H, Hotta H, Yamashita H, Kumakura J, Watanabe Y, Uchiyama Y, Aburatani H, Hamakubo T, Kodama T, Naito M.: "Expression and localization of P1 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4a(HNF4a)isoforms in human and rats"Nuclear Receptor. 1. 5 (2003)
• [Publications] Sekoguchi E, Sato N, Yasui A, Fukada S, Nimura Y, Aburatani H, Ikeda K, Matsuura A.: "A novel mitochondrial carnitine-acylcarnitine translocase induced by partial hepatectomy and fasting"J Biol Chem. 278. 38796-38802 (2003)
• [Publications] Shimizu H, Taniguchi H, Hippo Y, Hayashizaki Y, Aburatani H, Ishikawa T.: "Characterization of the mouse Abcc12 gene and its transcript encoding an ATP-binding cassette transporter, an orthologue of human ABCC12"Gene. 310. 17-28 (2003)
• [Publications] Kano M, Nishimura K, Ishikawa S, Tsutsumi S, Hirota K, Hirose M, Aburatani H.: "Expression Imbalance Map : A New Visualization Method for Detection of mRNA Expression Imbalance Regions"Physiol Genomics. 13. 31-46 (2003)
• [Publications] Midorikawa Y, Ishikawa S, Iwanari H, Imamura T, Sakamoto H, Miyazono K, Kodama T, Makuuchi M, Aburatani H.: "Glypican-3, over-expressed in hepatocellular carcinoma, modulates FGF2 and BMP-7 signaling"Int J Cancer. 103(4). 455-465 (2003)
• [Publications] Kano M, Nishimura K, Ishikawa S, Tsutsumi s, Hirota K, Hirose M, Aburatani H.: "Expression Imbalance Map : A New Visualization Method for Detection of mRNA Expression Imbalance Regions"Physiol Genomics.. Jan 7(epub ahead of print. (2003)
• [Publications] Midorikawa Y, Ishikawa S, Iwanari H, Imamura T, Sakamoto H, Miyazono K, Kodama T, Makuuchi M, Aburatani H.: "Glypican-3, overexpressed in hepatocellular carcinoma, modulates FGF2 and BMP-7 signaling"Int J Cancer. 103(4). 455-465 (2003)
• [Publications] Aburatani H.: "Understanding cancer through gene expression profiling.(review)"International Congress Series. 1246:. 261-270 (2002)
• [Publications] Midorikawa Y, Tsutsumi S, Taniguchi H, Ishii M, Kobune Y, Kodama T, Makuuchi M, Aburatani H.: "Identification of genes associated with dedifferentiation of hepatocellular carcinoma with expression profiling analysis"Jpn J Cancer Res.. 93(6):. 636-643 (2002)
• [Publications] Hippo Y, Taniguchi H, Tsutsumi S, Machida N, Chong JM, Fukayama M, Kodama T, Aburatani H.: "Global gene expression analysis of gastric cancer by oligonucleotide microarrays"Cancer Research. 62(1):. 233-240 (2002)
• [Publications] Takahashi M et al.: "Fish oil feeding alters liver gene expressions to defend against PPARalpha activation and ROS prcduction"Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 282(2). 338-348 (2002)
• [Publications] Hippo Y et al.: "Global gene expression analysis of gastric cancer by oligonucleotide microarrays"Cancer Res.. 62(1). 233-240 (2002)
• [Publications] Takabe W et al.: "Anti-atherogenic antioxidants regulate the expression and function of proteasome alpha-type subunits in human endothelial cells"J Biol Chem. 276(44). 40497-40501 (2001)
• [Publications] Saiura A et al.: "A comparison of gene expression in murine cardiac allografts and isografts by means DNA microarray analysis"Transplantation. 72(2). 320-329 (2001)
• [Publications] Akiyoshi S et al.: "Targets of transcriptional regulation by transforming growth factor-beta : expression profile analysis using oligonucleotide arrays"Jpn J Cancer Res. 92(3). 257-268 (2001)